引发老年性痴呆的新证据与提示

----人体微生态失衡、饮食和生活方式与老年性痴呆均有关联

作者 肖永良

中国营养学会科普专家团队委员，甘肃省健康巡讲专家，原兰州大学公共卫生学院兼职教授，研究生导师等。

[老年性痴呆让全球科学家都为之头疼？2017年鸡年春节过后，这一问题一直在我脑海中浮现，原因很简单，我的老同学、老战友和家乡父老们关心咨询老年性痴呆的多起来了……。为此，我开始查资料做笔记，也算是预防老年性痴呆的开始吧。现将整理出的“引发老年性痴呆的新证据与提示”和大家分享。]

1.一个让全球科学家都为之头疼、叹息的疾病--老年性痴呆（阿尔兹海默症）。

随着全球人口老龄化程度的加剧，老年性痴呆，一个让全球科学家都为之头疼、叹息的疾病。1906年德国医生Alois Alzheimer发现该病，并以其名字命名为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)。AD临床表现为记忆能力减退，持续性认知能力下降以及运动障碍等，并伴随有一系列精神病症状。非常顽固难治，迄今尚未找到治愈该病的有效方法，致残、致死率极高，患者逐年增加，已经成为继心血管疾病、肿瘤和脑卒中之后的第4位杀手。目前的研究、医疗水平没有办法预防和治愈它，甚至没有办法减缓它的恶化，给社会和家庭都带来了沉重的负担，已经成为严重的社会问题和威胁老年人生活质量、生命健康的疾病。

AD是一种持续性的中枢神经系统退行性智能障碍疾病，65岁以上老年人中AD发病率以每年0.5%的速度稳定增加，85岁以上老年人则以每年8%的速度增长。数据显示65岁以上患病率约为5%，85岁以上为20%，妇女患病率约3倍于男性；一般认为年龄每增加5年，患病率将增加1倍。从早期表现为短期的记忆力缺失开始，逐渐发展为大脑神经细胞功能丧失，记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力损伤，病人生活不能自理，并伴有严重影响社交、职业与生活功能的行为、人格等方面为主要特征的改变。由于绝大多数AD患者没有获得诊断，无法获得长期有效的专人护理或治疗，导致多数患者在5-10 年内死亡。根据阿尔茨海默氏病国际(AD International)的2016年度报告，作为一种多发于中老年群体的神经衰退性疾病，当前超过4700万人口在忍受着AD的痛苦，预计2050年将达到1.31亿。同时带来了巨大的经济影响。AD给病人带来痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的心理和经济负担。这无疑意味着超万亿的治疗护理费用需要投入。

多数人误认为我国AD发病率低于西方国家，主要原因是人们一直认为记忆力衰退是人类衰老的一部分，不是疾病，也很少到医院就诊。我国一项大规模AD调查表明，其发病率与欧美发达国家相近，而且AD的发病率要明显高于VD（血管性痴呆）。

AD发病原因机制十分复杂，当前认为，可引起AD的因素高达百余种，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发等，发病机制还不是很清晰。按不同病因可将老年性痴呆大致分为5类。①变性病性痴呆，如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆等；②血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)；③代谢障碍性痴呆；④感染相关性痴呆，如神经梅毒、艾滋病、朊蛋白病等；⑤物质中毒性痴呆等；约80%以上的老年性痴呆患者为AD和VD两类。

随着研究的深入，这5类AD原因都指向脑神经组织的病理性改变为主的结局，即β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑、TDP-43和Tau异常蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，确认这三种蛋白质以及神经元丢失伴胶质细胞增生改变等在AD中发挥着重要作用，是AD主要的病理诊断特征。但是，引起TDP-43、淀粉样蛋白病斑和Tau蛋白错误折叠病理性改变的源头又在何方?

2. 引发老年性痴呆的新证据

提示：阿尔茨海默氏症的症状可以通过肠道微生物群转移到健康的年轻生物体上，也就是说老年性痴呆患者的肠道菌群可以传染给健康人群；人体微生态失衡可以作为AD诊断和治疗的重要指标。

AD研究与治疗领域发现了新的证据，认为，人体微生态失衡可以作为AD诊断和治疗的重要指标（《Journal of Alzheimer's Disease，2016-03-08》）。最近（2023年10月18日），一篇发表在Brain的题为Microbiota from Alzheimer’s patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis的文章，首次证实了肠道微生物群在阿尔茨海默病中的因果作用，阿尔茨海默症的症状可以通过肠道微生物群转移到健康的年轻生物体上。微生态失衡与直接营养失衡关联，微生态失衡导致病原微生物感染是一直被忽视的重要链条因素，为治疗AD拓展了新的路径。

饮食营养失衡导致微生态失衡可能是AD的致病因素之一。肠道菌群的基因组及相关生化反应影响宿主健康，包括代谢、免疫、发育及行为，而菌群失衡则会带来相关疾病；宿主与菌群的互作是通过菌群分泌的代谢产物进行的，代谢产物对宿主生理有显著影响；免疫系统不断巡视肠道微环境中的菌群代谢状态及定殖状态；菌群代谢产物对宿主免疫系统有重要调节作用。综合各类研究成果，归纳研究者关于膳食营养失衡导致微生态失衡与AD的相关证据如下。

2.1 饮食和生活方式与AD的相关证据

2.1.1肠道菌群会影响小胶质细胞的生长

提示:均衡膳食对大脑健康的重要性。

多项研究表明，大脑小胶质细胞在帕金森氏症及AD等疾病中扮演重要角色。2017年01月的《自然神经科学》报道，小胶质细胞具有修复受损脑组织的特殊功能，被称为“脑内医生”。德国弗赖堡大学研究人员首次发现，实验鼠肠道细菌可控制大脑内小胶质细胞的成熟过程及其功能。

2.1.2便秘会引发AD。

提示:这些毒素长期蓄积体内便是AD的隐患。

长期存在慢性便秘的老年人，正是罹患AD的高危人群。调查显示，患便秘的概率升高，智力检测分数随着降低，AD便秘的概率要比普通老人高1.5倍。我国居民每100人中，约有6人经常发生便秘，这一比例在60岁以上人群中上升到10%。

肠道里的细菌将蛋白质分解以后形成的很多毒素就会随着进入血液循环，当体内积聚的毒素超过肝脏的解毒能力时，进入我们的大脑，损害中枢神经系统，最终导致老年人智力下降，甚至引发老年痴呆。

尤其是中老年人长期的慢性便秘，一定不能掉以轻心。人们都有这样的体验：肉吃的越多，大便就越臭。其原因是摄入了过多的蛋白质，人体消化不了的蛋白质就会被肠道中的大肠杆菌分解并产生3-甲基吲哚（粪臭素），还有吲哚、硫化氢、胺等等，这些物质是大便发臭的原因。这些物质统称为粪便里的毒素。

2.1.3慢性病和不良生活方式会引发AD。

提示:糖尿病、高胆固醇与抽烟等可能会增加AD患病率；地中海式饮食、摄入叶酸、减少饮酒、保持大脑与身体健康，有助于降低AD患病风险。

美国国家卫生研究院一项研究显示，糖尿病、高胆固醇与抽烟等可能会增加AD患病率；地中海式饮食、摄入叶酸、减少饮酒、保持大脑与身体健康，似乎有助于降低AD风险。但是证据均不足以给出一个确定的答案。

2.1.4 锻炼能将轻度认知功能障碍（MCI）与AD 患病风险降低 50%

提示:坚持锻炼的人脑内Aβ沉积更少。

一项（Scolosser2015 年）近两年有关体育锻炼对MCI患者的干预性RCT（随机对照实验）发现，不仅认知评分有改善，而且在sMRI（结构影像）、fMRI（功能影像）、脑脊液生物标志物等指标有所体现，还可增加机体保护性基因的翻译表达，纠正糖尿病、睡眠障碍、抑郁等危险因素对认知的伤害。

另一项流行病学研究表明，坚持 6 个月以上的有氧运动能显著增加脑内海马容积、改善记忆功能。AD 相关的脑脊液生物标志物与少动的生活方式有关，C-PIB PET显像示 Aβ沉积更少。大量的动物实验发现，体育锻炼从多个机制保护大脑及认知，作用机制包括：神经元活性增加、促进脑营养因子（如: BDNF）等的释放、修复受损脑血管、降低应激/炎症反应、减少 Aβ沉积等。

2.2人体微生态失衡与老年性痴呆的证据

提示：随着研究的深入，已经认识到人类的“细菌器官”-人体微生态系统的存在和其功能重要性，微生态系统的研究为人类健康长寿、防病治疾开辟了新途径。

1991年，科学家首次在AD死者大脑里发现单纯疱疹病毒1（HSV1），打开了人体微生态与AD相关联的研究大门。
微生态失衡导致病原微生物感染可能是AD的致病因素之一，目前，有百余篇解析HSV1感染与AD关联性的文献报道，还发现AD患者的大脑样本中革兰氏阴性杆菌抗原的含量更高，包括肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌等。动物研究表明，细菌LPS加上局部缺血/缺氧会增加β-淀粉样蛋白，还会生成类似淀粉样斑块的聚合物。综合目前各类研究成果，归纳微生态失衡与AD的相关证据如下。

2.2.1微生态失衡与AD的相关证据

2.2.1.1 AD患者的大脑中存在一些病原体，例如HSV1。当感染了HSV1病毒或者细菌后，老鼠或者细胞都出现β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白折叠的典型病理特征。β-淀粉样前体蛋白（AβPP）会与HSV1直接互动。而抗病毒药物能够在体外试验中，阻止HSV1导致异常Aβ和Tau蛋白的形成。根据血清检测结果显示，HSV感染与AD病毒加剧有关联。

2.2.1.2 AD早期症状之一是嗅觉障碍。嗅觉神经位于内嗅皮层外侧，是AD大脑神经元出现损失的初始区域。研究推测，该区域可能是HSV1及其他病毒进入大脑开始侵染的最初位置，从而导致嗅觉出现问题。

2.2.1.3 阿尔兹海默症病例特征中，一直存在炎症反应。人类大脑中艾滋、孢疹等病毒感染的人类大脑都曾被发现与AD类似的病理特征。研究证实，临床梅毒病例中，病理特征与幽门螺旋菌、梅毒相关联。

2.2.1.4 AD与对照组相比，AD大脑中的脂多糖（LPS）和大肠杆菌K99菌鞭毛抗原蛋白含量更高。动物研究表明，细菌LPS加上局部缺血/缺氧会增加β-淀粉样蛋白，还会生成类似淀粉样斑块的聚合物。

2.2.1.5 大多数老年人大脑中，都潜伏有病毒及其他一些微生物。尽管大多数一直处于休眠状态，但是一旦压力、免疫抑制等条件加剧后，它们会有“苏醒”的可能。

2.2.1.6单纯孢疹病毒性脑炎（HSE）会对控制记忆、认知和情感等功能的大脑区域产生损伤。这与阿尔兹海默症的症状类似。

2.2.1.7参与免疫功能的APOE基因被证实与AD有关。全基因组关联研究显示，其他免疫系统组件，包括病毒受体基因，都有可能进一步发展为AD致病因子。

2.2.1.8灵长类动物、老鼠等模式动物都被发现阿尔兹海默症传播的病例。

虽然研究很多，但是依然不足以证实微生态失衡导致AD，而关于AD会通过微生物传播的言论也难以令人信服。作者认为，微生态失衡所带来的一系列感染问题，使人们对微生态与感染之间的关系提出了更高的理论认知需求。微生物通过血液进入大脑后，处于潜伏期。一旦受免疫力、压力等内外界环境激活后，它们会直接损伤脑细胞或者引发继发性炎性反应，导致神经元变性死亡。微生态失衡导致的感染在临床非常普遍。感染、慢性疾病和抗菌药物使用、放化疗、器官移植、介入治疗等多种先进医疗手段都会导致肠道微生态失衡。如，抗菌药物在杀死致病菌的同时，也会杀死有益菌，可诱发肠道细菌易位，严重者发生肠源性感染，导致肠道微生态失衡。希望能有更多针对微生物感染与AD相关性的研究开展。

3.老年性痴呆的预防干预和治疗

3.1老年性痴呆的预防和治疗坏消息

提示:寻找具有治疗作用的抗AD药物成为当前药物开发的热点。

近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入， AD药物的研发取得了阶段性进展，但大多还是集中在临床前研究。辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat等几个寄予厚望的三期临床新药相继失败，让研究者们不得不重新审视研发AD药物的策略，对AD发病机制的理解以及诊断的缺陷，都会影响药物靶点的选择及临床方案的设计等。

目前AD一线治疗药物，如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。研究者认为，虽然无数研究都已调查了阿尔茨海默氏病的风险因素以及可能的疗法，但研究知识存在很大缺口（Martha Daviglus，《神经病学文献》）。

3.2 老年性痴呆的预防和治疗相关的好消息

3.2.1长期服用糖尿病药物匹格列酮会降低AD的发病率

提示:AD可能与神经炎症有关。

德国开展的一项六年超过145,712名对象大规模针对60岁及以上没有AD和其它AD的老年人研究显示，AD患病风险的降低与服用匹格列酮密切相关,该药物可抑制神经炎症。

3.2.2 定期的身体锻炼有助于降低AD

提示:定期锻炼有助于降低AD风险。

美国一项280名成人（平均年龄为81岁）研究发现，在中年时适度进行身体锻炼的人患轻度认知障碍的风险显著降低。在第二项1830名认知正常成人的锻炼频率与强度的调查中发现，在中晚年时期进行轻度身体锻炼的人患轻度认知障碍的风险与中年时期进行剧烈运动以及晚年时期适度进行体育锻炼的人一样也有所降低。南弗洛里达大学的 Jerry D Edwards的一项在社区纳入了 2832 名平均 73.6 岁的非痴呆居民的多中心 RCT 研究表明，接受10期以上系统训练的老人痴呆风险甚至降低了48%。

3.2.3 生活方式干预可能改善中老年人的记忆和思维

提示:生活方式干预有助于健脑。

芬兰一项两年期随机对照的临床试验表明，生活因素多重变化的结构化项目可以改善存在认知障碍和AD风险的老年人的记忆和思维。1,260名老年人，年龄从60岁至77岁不等，被划分成两组。其中一组接受营养指导、体育锻炼、认知学习、社交活动以及心脏健康危险因素管理等干预，对照组只接受常规的健康建议。两年之后，干预组在记忆与思维的各个方面明显好于对照组。

美国一项对329名具有遗传倾向或者存在AD家族病史，认知正常的中年人进行独立研究发现，在中年时期参与心理刺激活动会有助于保护他们年老之后不会患上AD。研究发现，自述经常活动，如读书、参观博物馆，尤其是经常玩智力和纸牌游戏，参与者在记忆和思维挑战，如规划、判断和解决问题等方面往往获得更高的测试分。他们与AD相关的几个脑部区域的容量也更大。

3.2.4 迟发性高血压可能保护人们远离AD

提示:控制好血压对AD的益处。

尽管中年时间患有高血压可能提高人们患AD的风险，但是新的证据表明高血压与老年痴呆症风险之间的关联可能随着时间的推移出现变化，甚至有助于保护90岁及以上的老年人远离老年痴呆症。美国一项研究表明，对没有得AD的625名老人进行了长达十年的追踪调查，发现那些年龄在80-89岁之间的高血压患者与没有高血压史的参与者相比，患有AD的风险明显更低。而90岁及以上的高血压患者的AD患病风险更低。

3.2.5 益生菌与阿尔兹海默氏症患者的认知功能

提示：益生菌能够明显改善人类大脑的认知功能，为预防和治疗AD带来曙光。

首次发现了益生菌能够改善人类大脑的认知功能，伊斯兰阿萨德大学等机构的研究人员在Frontiers in Aging Neuroscience国际杂志上报告了他们的首次发现。这项临床研究为期12周，共招募了年龄在60至95岁之间的患阿尔兹海默氏症的男性和女性52名，进行了临床随机、双盲研究，分为实验组和对照组，实验组每日摄入200 ml富含四种益生菌(分别是嗜酸乳杆菌、乳酸菌、酵母菌和双岐杆菌，每种益生菌含量大约为4000亿个）的牛奶，对照组摄入不含益生菌的牛奶。结果发现，实验组MMSE调查问卷得分明显升高了，从8.7分增加到了10.6分，对照组中个体的得分则从8.5分降低到了8.0分。尽管有益生菌治疗组中得分增加并不明显的个体，而且所有的患者依然保持着认识损伤的状况，但该研究结果非常重要。研究者Mahmoud Salami教授表示，此前研究中发现益生菌疗法能够改善糖尿病大鼠大脑的受损空间学习和记忆力，本研究中首次在认知损伤的人类患者中发现益生菌添加剂或许能够改善个体的认知功能。基于益生菌的疗法或许能够降低阿尔兹海默氏症患者机体血液中甘油三酯、极低密度脂蛋白和C反应蛋白的水平。

4.《2023年世界阿尔茨海默病报告》的新建议

报告进行了关键案例研究，重点关注降低失智症风险，并就全世界失智症风险因素的方式提供了真正全球性的见解。
主要建议如下：

4.1.在没有可治愈或可普遍获得的治疗方法的情况下，减少风险仍然是防治失智症的最可行和主动的方法。

4.2.正如一个复杂的问题很少有简单的答案一样，失智症也没有神奇的解决办法。但是可以采取切实可行的步骤，无论大小，个人可以采取的减少风险的步骤，任何步骤都比不采取步骤要好。

4.3.尽可能健康饮食-食物多样化，避免超加工食品。 有很多健康饮食的方法，个性化饮食结合当地和负担得起的食物，适合你的需要是最好的。

4.4.运动-要创造性地运动，散步、骑自行车、太极拳、跳舞……都可以。

4.5.持续学习-挑战你的大脑，无论是学习一门新语言，做填字游戏，唱歌…

4.6.注意心血管健康状况和任何其他慢性疾病。

4.7.保持联系-人类是社交动物，社交可以增进我们的大脑健康，减少抑郁和孤独。

4.8.注意一般身体维护-检查您的牙齿健康状况，避免头部受伤，确保获得足够的睡眠，不要吸烟或饮酒过量。

4.9.一个可能改变游戏规则的步骤是给有听力损失的人使用助听器，这不仅表明可以减缓认知能力下降，而且具有成本效益和可扩展性。

5.小结

AD领域还有很多难题：β-淀粉样蛋白是否需要完全清除？导致记忆衰退、认知下降的“元凶”是什么？病毒细菌等感染是否导致AD？……这些谜题的解答势必需要投入更多的精力和资金。无论是否自愿，我们都需要直面痴呆症，平衡膳食，合理运动，心态平和，保持好的生活方式，把预防AD的关口前移再前移，因为患病人数一直在上涨。

参考文献：

1. Microbiota from Alzheimer’s patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis, Brain, 2023;,awad303, https://doi.org/10.1093/brain/awad303

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4. 2014美国阿尔茨海默病协会国际会议撷萃ttp://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-65215_100.html

5. 阿尔茨海默病国际会议研究热点http://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-50550_100.html

6. 孙摇磊,摇杨摇莹,摇窦彩艳. 阿尔兹海默病治疗的研究进展医学信息.2010（7）：1969-1970

7. 90+研究：80岁后新发高血压可降低痴呆风险？http://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-64782_100.html

8. 2014年阿尔茨海默病协会国际会议http://meeting.medlive.cn/detail/index-7431.html

9. 石塔拉,高蔚娜,郭长江. 膳食成分与肠道菌群相互作用. 营养学报2016,38（6）：530-536.

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14. 《2023年世界阿尔茨海默病报告》https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1701339824&ver=4928&signature=1CKKWkynxMBHtSwJ2A11M16mzBiutQ54trGXzOFGhrnqdtjbUmR0Ewl4dPbhcr5nbfD6N1psYzDMICZVJI782U8mUHP2pIE9NidiQKHjn99zRt6Xs6Dp9noMI5vLbRBD&new=1

来源: 人体微生态与健康