导读

在“2023血液与再生医学论坛”上，中国医学科学院血液病医院副院长张磊教授介绍，其团队开展的肝脏靶向腺相关病毒载体的血友病基因治疗，目前通过对近50例血友病患者的治疗，取得了显著成效。

在血友病的基因治疗上，我国走在国际前沿。张教授是我国血友病方面的权威专家和知名学者。

此前“深究科学”邀请他为我们介绍血友病的基本知识、发病原因以及基因治疗进展。

张教授表示，不久的将来中国的血友病基因疗法也会问世，“我们相信在3~5年以后，中国的血友病基因治疗的产品也能够顺利地上市，为中国的血友病患者带来福音”。

01 血友病是什么，发病机制是什么

叶水送：您能介绍一下血友病吗，引起血友病的主要原因是什么？

**张磊：**血友病是一类遗传性的出血性疾病，主要是由于我们人体第Ⅷ因子或第Ⅸ因子的缺乏导致的严重出血性疾病。

患血友病的原因主要是基因缺陷。基因缺陷导致了凝血因子第Ⅷ因子或第Ⅸ因子基因的缺陷，从而导致我们凝血因子水平在体内下降。

血友病分为两种：血液病A型，主要是缺Ⅷ因子；第二个是血友病B型，主要是缺Ⅸ因子。血友病A型大约占80%左右，血友病B型占20%左右，两者合起来叫血友病。

这个疾病目前来说主要认为是一种遗传性的、X染色体连锁遗传的一种出血性疾病。

血友病又分为轻型、重型和中间型，这是根据体内凝血因子的水准来分型。一般情况下严重型的血友病往往出血比较严重。

02 血友病的症状、流行趋势是怎样的？

叶水送：血友病主要症状有哪些？主要有哪些特征？

**张磊：**血友病根据体内的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ的水平，分为重型、中间型和轻型。一般情况下，重性的血友病容易反复地、自发性地出血，包括关节出血、肌肉出血，甚至发生严重的脑出血、消化道出血等，一旦发生脑出血和消化道出血可能危及生命。

当然这种出血症状主要还是以关节出血为主，所以这些严重性血友病患者反反复复终生出血，导致关节损伤、畸形甚至残疾。对于中间型的血友病和轻型的血友病，一般情况没有严重外伤的情况下不会有出血，但是在手术或者严重的外伤情况下，出血会非常严重。

因此，严重性血友病患者可能需要常规地输入凝血因子治疗。

叶水送：目前，我国血友病的流行情况以及趋势是怎样的？这个趋势未来会增加吗？还是说发病的比例稳步在一定的水平？

张磊**：**目前，我国血友病的流行情况和国外是类似的。据统计，中国的血友病患者总计12万左右。严重性的、登记在册的血友病患者大约4万左右。也就是说，中国血友病的患者并不是特别多，跟国外的平均数量和发病率来比是差不多的。

血友病作为遗传性疾病，70%的患者是遗传得的病，30%是散发的，就是在母亲怀孕的过程中或者是在胚胎发育过程中发生基因突变造成的。这个突变率或者遗传率在全世界都是基本一致的。一般情况下不会随着时间的延长增加，流行病学的发病人数是非常稳定的。

03 血友病的基因治疗现状

叶水送：血友病虽然比较小众，被视为一种罕见病，您能讲一讲血友病的基因治疗吗？

张磊**：**目前来说血友病的治疗主要是凝血因子的替代治疗，由于患者缺Ⅷ因子或者缺Ⅸ因子，通过外源性的输入凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ来治疗出血，或者防止出血，这是现在通用的一种方法。

但患者需要终生、反复、定期地输入凝血因子来防止出血。大部分的患者一周需要输入2~3次，并且终生需要输入凝血因子。因此，他们的花费是非常高昂的。

第二个，由于终生输入，而且每周静脉输入2~3次，大部分的患者是非常痛苦的。而且由于经常输入凝血因子，患者不一定是依从性不好、治疗不及时，但还是反复出血，因此有些病人会出现关节损伤、关节残疾，甚至在偶然的一些事件中会出现脑出血或者消化道出血，危及生命。

对于这种遗传性的、单基因的遗传病来说，最先进的治疗就是基因治疗。基因治疗，顾名思义就是由于基因缺陷导致这种疾病。我们通过外源的基因载体或者基因编辑手段，把损坏的基因或者突变的基因修饰成正确的基因，之后它就能够正确地产生凝血因子Ⅷ或者凝血因子Ⅸ，从而达到治愈病人的目的。

这实际得益于目前基因编辑技术和基因载体技术的进步。首先，基因载体技术用于血友病的基因治疗，主要是腺相关病毒作为基因载体。腺相关病毒携带了Ⅷ因子或者Ⅸ因子，输入到体内后会定向地把携带的基因传导给肝脏细胞。肝脏细胞在传导到正确的基因以后，就开始产生Ⅷ因子或者Ⅸ因子。一旦产生Ⅷ因子Ⅸ因子，就分泌到血液中，达到治愈的目的，能够稳定地、长期地、有效地表达Ⅷ因子和Ⅸ因子。

有些基因治疗能够让Ⅷ因子和Ⅸ因子达到正常水平，也就是说体内的凝血状态跟正常人一样。一旦要达到这种状态的话，这些患者的这个生活状态、出血的状况就跟正常人一样。因此，目前以AAV为载体的血友病基因治疗有望成为治疗血友病的一种有效手段。

叶水送：您参加了很多血友病基因治疗的临床研究，您觉得在血友病基因治疗方面有哪些亮点的工作？

张磊**：**血友病的基因治疗在国外的成功，源于2011年顶级刊物《新英格兰医学杂志》上发表了第一篇血友病基因治疗的文章。在当时引起了国际轰动，无论是在美国、欧洲还是其他国家的医学家和科学家就把血友病的基因治疗作为研究热点方向。

在中国，血友病的基因治疗开始于2019年，我们与肖啸教授团队合作进行中国人的血友病基因治疗。

2019年 11月，第一例患者接受了血友病的基因治疗，而且获得了良好的效果。随后我们又有十几例患者进入临床研究，大部分患者被治愈了。

这个工作我们很快在《柳叶刀》的子刊《柳叶刀·血友病学》上发表，得到了国际的关注。国际上的基因治疗学者也给我们这个研究做出了高度的评价。我们有一名患者血友病得到彻底治愈之后，已经和正常人一样生活。但是由于他早年长期出血，关节已经畸形不能恢复到正常水平。他在基因治疗治愈这个病之后，又接受了关节置换的大手术，但没有再像常规的、其他的、没有基因治疗的患者一样需要接受凝血因子。而且在没有凝血因子的状态下，患者得到了安全的手术，达到了良好的止血效果，恢复状态非常良好。

病人很快恢复了正常的工作和生活，这一个病例也发表在了国际顶刊《新英格兰医学杂志》上，得到了国际上的广泛学者的关注。国际上的学者认为中国的基因治疗已经达到了国际的先进水平。

而且我们的临床试验水准已经得到了国际上的公认，因此我们又有几个血友病的临床试验相继开展。目前，我们有30个左右的血友病患者已经入组了，血友病基因治疗的临床试验，都取得了良好的一个效果。

但目前来说，中国的血友病基因治疗与国际的血友病治疗也有一定的差距。目前国际的血友病基因治疗已经在2022年年底获得了美国FDA和欧盟的批准上市。基本上来说，他们的血友病基因治疗产品已经能够在市场上出售，但是价格非常昂贵。因此，我们虽然临床试验已经开展了，但还没有完全做完、获得国家CDE的批准，但是中国的药品食品监督管理局也批准了我们的正式临床试验。

未来，我们相信在3~5年以后中国的血友病基因治疗的产品也能够顺利地上市，为中国的血友病患者带来福音。

04 基因治疗未来在哪些领域取得突破？

叶水送：您觉得未来基因治疗还能在哪些疾病领域取得突破？

张磊**：**基因治疗不仅能治疗血友病，目前来说世界上单基因的疾病大约有3,700多种。这些单基因的遗传性疾病往往都是适用于基因治疗，因此目前来说，科学家和医学家集中在哪一类的疾病上，血液病中的血友病是很大的一类，还有像神经系统的疾病，比如说阿尔兹海默症、眼科的先天性黑矇症、代谢性疾病都是现在科学家和医学家在努力的方向。

未来我相信，随着基因治疗载体和基因编辑的进展，用基因治疗可以治愈的疾病会越来越多，相信基因治疗在人类疾病治疗史上能够成为治愈疾病的重要手段。未来，我们相信基因治疗一定能够在临床治疗中成为一种重要的方法。

叶水送：罕见病也在这两年被大家反复提及，如何让罕见病患者用得起基因治疗也是大家非常关注的话题。您对这个问题怎么看？

张磊**：**现在基因治疗的产品非常昂贵，目前来说在美国上市的血友病的基因治疗产品的价格大约在350万美金。350万美金目前基本上来说是最昂贵的药物，也是一个天价药物，大部分的患者是用不起的。因此，如何能够让这些药物“可及可负担”是我们中国医学家和科学家共同努力的一个目标。

我们采取了几个方面的措施：第一，我们要用自己独特的技术研发，发现中国人特有的专利权载体，然后去研发它的产品，在这个研发的过程中，我们一定要努力地把成本降下来；第二，就是利用中国的优势，尽量把这些产品研发国产化，把整个成本价格降下来；第三，很重要的一点就是我们通过技术的改进，让这些技术不仅有效，还要降副作用。

还有一个基因治疗的支付系统，也就是说需要患者本人支付一部分，政府去支付一部分，还有一部分让保险公司去支付。

我相信通过多方面的努力，让患者能够支付得起。这需要我们医学家、科学家、企业家以及政府多方面共同努力，让我们每一位血友病患者以及每一位需要得到基因治疗的患者能承担得起。

本文为科普中国·星空计划扶持作品
团队/作者：深究科学
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

来源: 深究科学