作者:伍学焱 北京协和医院 主任医师

中华医学会内分泌学分会性腺学组副组长

审核:王佳伟 首都医科大学附属北京同仁医院 主任医师

大概在1844年,西班牙一个临床病理学家,发现一个男性,睾丸和阴茎不发育,同时也没有嗅觉。

大概在1944年,美国遗传学家卡尔曼,对三个家系的人群进行了详细研究,发现他们都存在嗅觉缺失和第二性征不发育,看来这组综合征和遗传有关。

后来为纪念卡尔曼对这组综合征,也就是嗅觉缺失和第二性征不发育,研究的突出贡献,给它起了一个名字,就以这个遗传学家的名字来命名,叫卡尔曼氏综合征,临床上通俗地称为性幼稚-失嗅综合征。

那么卡尔曼氏综合征到底是哪里出了问题?是怎么遗传的,又该如何治疗呢?

一、卡尔曼氏综合征到底是哪里出了问题?

我们知道下丘脑是最高的中枢,再往下是垂体和性腺,它们组成一条轴系,叫下丘脑-垂体-性腺轴,到青春期时下丘脑就分泌促性腺激素释放激素(GnRH),一个脉冲一个脉冲地释放,释放的GnRH刺激垂体,垂体就会合成和分泌促性腺激素,包括促黄体生成素和促卵泡素,促性腺激素作用到性腺后,合成和分泌性激素(主要为雄激素和雌激素),于是第二性征就会发育。

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卡尔曼氏综合征主要是下丘脑出现了问题。由于遗传或基因突变,导致下丘脑不发育,那么就无法合成和分泌GnRH。虽然其性腺和垂体正常,但由于缺乏GnRH的刺激,垂体促性腺激素也就无法分泌,随之性腺的功能也就无从发挥,就会导致性腺不发育和性激素缺乏。

另外在胚胎发育的早期,嗅神经元和GnRH神经元是形影不离的好伙伴,它们往往携手同行。在胚胎发育的过程中,由于相关基因的变异,导致“贪玩的”嗅神经元和GnRH神经元迷失了方向,都没有回到各自的家中,所以性腺不发育的同时,嗅神经发育也会出现问题,导致嗅觉缺失。

卡尔曼氏综合征主要和遗传有关,遗传方式各种各样,X染色体连锁遗传是最常见的遗传方式,此外还有常染色体显性和隐性遗传。也可以由自身基因突变引起,也就是父母基因都正常,患者基因发生了突变,导致了疾病的发生。

卡尔曼氏综合征的发病率,大概在1/10000到1/5000左右,以男性为主,男女之比约为5:1。

二、卡尔曼氏综合征怎么诊断?

到了青春期,性腺该发育的时候,卡尔曼氏综合征患者往往不发育。嗅觉缺失可能从小就有,有的是部分缺失,有的是完全缺失。嗅觉部分缺失很多人没在意,习以为常,也有患者或家人误以为嗅觉不灵是因“鼻炎”导致的。

除了嗅觉缺失和第二性征不发育以外,有的患者可能还合并其他一些问题,比如先天只有一个肾脏,或者肾脏形态异常,类似马蹄,比如唇腭裂、鱼鳞病、高腭弓、高足弓等。

目前,临床上卡尔曼氏综合征主要的诊断方式,就是到了青春期,十四五岁,第二性征还没发育,同时通过问诊详细了解其在生活中的嗅觉功能,必要时进行专业的嗅觉功能检测评估,以便精准地评价患者的嗅觉功能。如果嗅觉丧失或不够敏感,这时候要关注他的家族史。

高度怀疑本综合征的情况下,通过磁共振检查看看嗅神经、嗅球、嗅沟和嗅束的形态是不是正常,大部分卡尔曼氏综合征患者存在嗅球发育不良,嗅沟变浅,或者嗅神经束缺失。再通过激素检测、性腺轴兴奋试验,看看性腺是暂时性延迟发育还是永久性根本不能发育,最后通过基因检测来进一步佐证诊断。

要想早期发现这个病,比如发现孩子从小嗅觉不好,要追根溯源,及时去做检查。小男孩出生后两个睾丸没有降到阴囊里,停留在腹腔或者腹股沟内,同时嗅觉还有问题,就应该引起重视。

卡尔曼氏综合征患者不治疗,整个人生就跟别人不一样了,这个病不会直接影响生命,但是会影响心理,影响一辈子的生活,将来男性会不育,女性会不孕。另外骨密度和代谢会受影响,出现骨质疏松、糖尿病、高血压发生风险增高,易罹患甲状腺炎等自身免疫性疾病。

即使不幸得上了这个病,也不必过度悲伤。因为现在有很好的治疗方法,能让性发育,也能生孩子。及时、合理的治疗,患者能像正常人一样保有健康和正常的生活。发现、诊断后可以随时治疗,比如早至两三岁就开始治疗,但大部分患者还是在青春期发现,随后开始治疗,效果也十分明显。

**三、**卡尔曼氏综合征怎么治疗?

最重要的就是内分泌治疗。内分泌治疗有模拟正常青春发育的作用,就是补充激素。可以直接补充性腺激素,也可以补充促性腺激素,还可以补充促性腺激素释放激素(GnRH),根据患者生活和病情具体情况来加以选择。

补充性腺激素,可立竿见影地促进第二性征发育,比如女孩会来月经,乳房会发育,男孩能有正常的性功能。性腺激素又叫类固醇激素,是一种非蛋白类的激素,可以口服,也可以涂抹在皮肤上,塞在肛门中,通过皮肤黏膜吸收,使用方便。另外性腺激素价格也比较便宜。但是只补充性腺激素无法解决生育的问题,这是它的缺点,所以适用于不着急生育的患者,比如孩子很小,才十三四岁,这时候可以补充性腺激素,使第二性征发育即可。

补充促性腺激素,也就是促黄体生成素和促卵泡素。正常情况下,男性没有月经,促性腺激素是持续性分泌,女性有月经,促性腺激素是周期性分泌,波动比较大。所以促性腺激素男性是持续注射,每周注射1-3次,可以产生精子,产生精子的同时,雄激素也会高起来,第二性征发育和生育的问题都能解决了。女性先让卵泡发育,使用卵泡刺激素的替代物,叫尿促性腺激素(HMG),注射HMG后卵泡发育到大概2厘米大小,再注射人绒毛膜促性腺激素(HCG),这时就会出现排卵,就可以达到怀孕的目的。

补充促性腺激素释放激素(GnRH),正常情况下,GnRH是脉冲式分泌,用一个人工泵来模拟下丘脑的功能,把GnRH装到一个小泵里,通过一根线样细管和埋藏在皮下的一根很细的针连接起来,通过电脑控制,定时体内注射,比如每隔90分钟注射一定量的GnRH进去,促进垂体分泌促性腺激素,前提是垂体的功能是正常的,99%的卡尔曼氏综合征患者垂体都是好的。用GnRH泵进行脉冲式治疗是最符合生理的,因此比注射促性腺激素效果更好,获得精子和卵子比较快,怀孕时间大大缩短。

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在此补充说明一下,GnRH和促性腺激素,属于蛋白质类或者肽类激素,是有活性的,所以不能通过口服,必须皮下、肌肉或静脉注射才能保证其活性。

通过补充激素,部分患者在促进第二性征发育的同时,嗅觉也会有一定程度的改善,有些患者改善很明显。

对于有合并症的患者,比如唇腭裂、隐睾、尿道下裂,需要手术修补或复位,这就需要外科医生参与,大概不到10%的卡尔曼氏综合征患者需要手术治疗。

尽管卡尔曼氏综合征患者通过补充激素,俨然已经变成了正常的女性或男性,但性激素每时每刻都是需要的,所以理论上应该不能停药,需要终生治疗。当然随着年龄增长可以随时调整治疗方案,如果不考虑生育,口服性腺激素就可以了。希望患者能有一个很好的依从性,遵医嘱坚持治疗,不随意减停药。

那么,卡尔曼氏综合征能预防吗?它是一种遗传病,目前没有好的办法预防,但是可以通过遗传咨询或产检诊断,避免生出患有此病的孩子。

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