作者：Denovo

众所周知癌症是由基因突变导致细胞不正常增殖引起的，是多细胞动物特有的一种疾病。如果说每种生物的每个细胞发生基因突变的几率是相同的，那么体积较大、细胞较多的大象和鲸鱼癌症的发病率就会远远大于人类。但是大象和鲸鱼似乎却不那么容易得癌症。英国流行病和统计学家理查德·佩妥在1977年首先发现了这个悖论——癌症的发病率似乎与生物体的细胞数量无关，这个悖论被称为“佩妥悖论”。

随着生物的体积增大、寿命变长，生物体则需要更强大的癌症抑制能力。大象、鲸鱼等大型生物具有更强的抵抗癌症的能力，而中等大小的生物没有因患癌导致物种灭绝，是因为尽管缺少相关的抑制癌症的基因，但由于其更强的生育能力，依旧能够使物种延续，当然，不同物种的抗肿瘤机制也是不同的。

鲸鱼为什么会活的那么久？

弓头鲸 (Balaena mysticetus) 是生活在北极和亚北极水域露脊鲸科Balaenidae的一种鲸鱼。目前已知的最长寿的弓头鲸可活到 211岁，而其他鲸鱼的平均寿命只有60岁左右。弓头鲸之所以能活这么久，与其具备预防癌症、免疫衰老、心脑血管疾病、代谢疾病和神经退行性病变的机制息息相关，尤其在癌症方面，弓头鲸具有着有效的抗肿瘤机制。

纽约布法罗大学的一个科研团队深入研究了影响弓头鲸的寿命的因素。大约在400至500万年前，弓头鲸和露脊鲸分化成了两个物种，而后弓头鲸进化出了一种独特的基因类型，该基因组编码了一个物种特异性的反转录——细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因(CDKN2CRTG)，可以在弓头鲸组织中可以高度表达，通过减缓细胞分裂，让每个细胞有更多时间修复它所受到的任何损伤，然后会产生更多具有类似修复基因的细胞，来降低肿瘤发生的风险。这种遗传的性状很可能是促成它们长寿的众多因素之一。

然而CDKN2CRTG虽然可以让弓头鲸免受癌症的困扰，让它寿命更长，但是对雄性弓头鲸来说，它们的生育能力却受到了影响。由于该基因的存，使它们的睾丸缩小，影响了精子的产生。弓头鲸的睾丸重量仅为 200 公斤，当然相较于普通男性来说，200公斤重的睾丸可能听起来很吓人，但考虑到它们的近亲露脊鲸的睾丸足有 1000 公斤重，是弓头鲸的睾丸五倍之重！在百万年前面临长寿和蛋蛋变小的选择，它们还是选择了能活到200多岁这个选项。

大象为什么不会得癌症？

鲸鱼进化出了抗肿瘤的基因，大象也是吗？圣地亚哥动物园也为佩托悖论提供了支持。在2015年，他们对36种哺乳动物进行实验研究，发现从体重仅有51克的条纹草鼠到体重接近5吨的大象，虽然二者体重有着10万倍之差，但是动物们的体型与癌症发病率之间真的没有什么关系。

大象长寿的秘诀靠的是TP53的基因，TP53基因又称P53，是肿瘤抑制基因之一，它是一种可以抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成。如果生物体内有细胞受损，但又不能得到修复，则TP53表达的一种转录因子蛋白就会控制细胞周期的启动，使这个细胞在细胞凋亡中死去。

一定有人说，人类和一些其他哺乳动物的染色体上也是有TP53基因的，表达的转录因子蛋白也是可以抑制人类细胞的过度增殖，但为什么只有大象的癌症发病率会更低一些呢？这与大象拥有多个TP53基因拷贝有关。原来大象在每个细胞内有 20个TP53基因拷贝，而人类却只有一个TP53拷贝（2个等位基因）。这样的的话，大象的每一个细胞都会表达更多的TP53蛋白，在 DNA 损伤后会表现出更高的凋亡反应。因此大象具有更强的抗癌能力，其癌症死亡率约为 4.81%，而人类的癌症死亡率为 11% 至 25%。

还有哪些较为长寿的动物？

裸鼹鼠 ( Heterocephalus glaber ) 的平均体重只有 35克，寿命却可以达到 35 年。科学家对其长期研究发现，他们的死亡率和患癌症的风险似乎不会随着年龄的增长而增加，早期接触抑制等特殊机制在一定程度上是延长其寿命的原因。

小棕蝠 ( Myotis lucifugus )体内与生长因子相关的基因的端粒动力学与修复机制相关，这些修复机制可以防止与衰老相关的 DNA 损伤。

参考文献：

Keane M, Semeiks J, Webb A E, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome[J]. Cell reports, 2015, 10(1): 112-122.

Vazquez J M, Kraft M, Lynch V J. A CDKN2C retroduplication in Bowhead whales is associated with the evolution of extremely long lifespans and alerted cell cycle dynamics[J]. bioRxiv, 2022.

Padariya M, Jooste M L, Hupp T, et al. The Elephant evolved p53 isoforms that escape mdm2-mediated repression and cancer[J]. Molecular biology and evolution, 2022, 39(7): msac149.

Sulak M, Fong L, Mika K, et al. TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants[J]. elife, 2016, 5: e11994.

Nunney L. The real war on cancer: the evolutionary dynamics of cancer suppression[J]. Evolutionary applications, 2013, 6(1): 11-19.

Abegglen L M, Caulin A F, Chan A, et al. Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans[J]. Jama, 2015, 314(17): 1850-1860.

Tejada-Martinez D, De Magalhães J P, Opazo J C. Positive selection and gene duplications in tumour suppressor genes reveal clues about how cetaceans resist cancer[J]. Proceedings of the Royal Society B, 2021, 288(1945): 20202592.

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%82%BF%E7%98%A4%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%9F%BA%E5%9B%A0

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E4%BD%A9%E6%89%98%E6%82%96%E8%AE%BA

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