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导读

最近，国内不断反复的新冠疫情影响着我们每个人的生活。
新冠疫苗是这三年抗疫战争中我们的有力武器之一，但随着病毒的变异，病毒对疫苗的逃逸性不断提高，科学家和医药企业对新型新冠疫苗的研发也在紧锣密鼓地进行。
自2021年起，国内外药企都在竞相研发“吸入式新冠疫苗”。最新消息显示，我国康希诺生物公司研发的吸入式新冠疫苗被国家药监局纳入紧急使用，成为了全球首个吸入式新冠疫苗。值得一提的是，鼻吸式新冠疫苗并无缺点，根据相关资料显示，鼻吸式疫苗主要的缺点是剂量难以控制，少部分使用者可能会有轻微的不良反应，同其他疫苗副作用类似，过1-2天可自行消退。另外，如果使用者在用药期间，出现哮喘及其他严重的呼吸道疾病，该类型的疫苗可能不适合使用。
至于此次吸入式雾化疫苗获批，它会给我们抗击新冠带来怎样的帮助？
撰文 | 徐诗露

在全球的疫苗研究炙手可热的今天，很多人都在关注mRNA疫苗的研发和普及。实际上，除了mRNA疫苗，吸入式新冠疫苗的研发也变得热火朝天。
全球首个吸入式新冠疫苗是怎么回事？相比较于肌肉注射，它有哪些特别之处？
01 最新消息：全球首个吸入式新冠疫苗获批2022年9月4日，康希诺生物官网报道，他们研发的全球首个“吸入用新冠疫苗”在中国紧急获批上市投入使用。
这款疫苗是一款重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体），取名为“克威莎雾优”，经国家卫生健康委提出建议，国家药品监督管理局组织论证，同意作为加强针纳入紧急使用。

康希诺生物官网的新闻，截图来自cansinotech.com
据康希诺公司介绍，克威莎雾优是在2021年推出的“肌注型腺病毒载体新冠疫苗克威莎”的基础上，对给药方式进行了创新，用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口腔吸入的方式完成接种，相当于是肌肉注射疫苗的升级版。这个接种过程无需针刺，一呼一吸间即可获得高效免疫保护。克威莎雾优的临床效果怎么样？该疫苗的临床数据于2022年8月1日发表在《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respiratory Medicine）上，题为“Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial”。

论文原文，截图来自thelancet.com
通过这篇论文，我们了解到2021年9月14日至16日期间，研究人员对招募到的445名志愿者进行筛查，最终选择了420名适合的受试者（均满足18岁以上并已完成2剂灭活疫苗），所有受试者随机平均分为三组：
**1.低剂量雾化组：140名将低剂量吸入雾化的克威莎（0.1mL）****2.高剂量雾化组：140名高剂量吸入用雾化的克威莎（0.2mL）**3.肌肉注射组：140名肌肉注射科兴灭活疫苗进行加强免疫

受试者筛选和试验过程，图片来自thelancet.com
根据论文数据，在免疫原性方面，在雾化组中，在吸入雾化克威莎加强疫苗7天后，低剂量吸入组和高剂量吸入组的中和抗体反应均比肌肉注射灭活疫苗组高，且抗体效果持久性强。具体来说，接种疫苗的第14天时，低剂量和高剂量组对原始新冠毒株的血清中和抗体浓度显著高于科兴组，其中低剂量组中和抗体滴度是科兴组的9.5倍，高剂量组是科兴组的9.1倍；加强疫苗后第28天，低剂量组抗原始性新冠病毒的血清中和抗体浓度是科兴组的26.36倍，高剂量组为18.38倍。

加强疫苗接种前后针对野生型SARS-CoV-2的中和抗体
在安全性方面，在进行加强接种后28天内，吸入组均没有报告严重的不良反应，也没有临床上显著的肺功能异常发生。从试验中发生的不良反应来看，在加强疫苗接种后14天内，低剂量组有26名（19%）受试者、高剂量组33名（24%）和科兴组54名（39%）报告了不良反应，其中吸入组出现了疲劳、头痛和发烧，而肌肉注射组出现了肌肉疼痛。

接种加强疫苗后14天内发生不良反分析（吸入雾化克威莎的参与者的不良反应发生率低于肌肉注射），图片来自thelancet.com研究结果表明，接受雾化克威莎的参与者的不良反应发生率低于接受肌肉注射灭活疫苗加强剂的参与者。在先前接种过两针灭活疫苗的成年人中，使用雾化克威莎进行异源增强免疫是安全的，并且雾化克威莎比同源的第三剂肌肉注射灭活病毒诱导了更高浓度的中和抗体。正如康希诺表示，克威莎雾优让人在“一呼一吸间即可获得高效免疫保护”，它也因为这个突破性创新得到了多国媒体的关注。我们不禁好奇，在新冠疫苗高手云集的赛道上，克威莎雾优自身最突出的优势在哪里，这种创新的给药方式是否能够更有针对性地对抗新冠突变毒株？
02 吸入式雾化疫苗的优势：诱导黏膜免疫，切断感染路径目前，新冠疫苗的研发困境在于，新冠病毒不断变异，逃逸性增强后，现有疫苗的有效性在不断降低，即使是在2022年底可能上市的奥密克戎特异性疫苗，也可能随着时间的推移对新变体的免疫效果减弱。这个问题引发了社会各界的担忧。
而且，目前市面上的新冠疫苗在降低重症风险方面取得了非常可观的成果，但它们在降低感染概率和病毒传播速度的问题上却显得比较不尽如人意。除此之外，奥密克戎毒株的特性是，它们往往聚集在感染上呼吸道：鼻子、喉咙和呼吸道，对肺部的伤害比原始毒株要小得多。早在2022年1月，剑桥大学病毒学家拉文德拉·古普塔（Ravindra Gupta）教授就提出，奥密克戎已经变成了“上呼吸道疾病”。至此我们就可以理解肌肉注射疫苗的缺陷所在了——它们虽然能够提供组织层面的黏膜免疫，但是其免疫效果会随着时间的推移快速下降。通过《自然》（Nature）杂志最近的一篇报道的一篇报道，可揭示了其中的原理。

文章截图，截图来自nature.com
肌内注射诱导的免疫反应和特异性抗体更容易进入血液循环系统，但是它们在鼻腔和肺部的含量不够高，无法在病毒侵入时迅速达到免疫效果，这些抗体从血液中抵达呼吸道，需要一定的反应时间，但病毒入侵我们人体通常就是抓住了这个时间差，因此很多人就在这段时间内被感染。有专家表示，“这些呼吸道黏膜组织中的免疫细胞在感染部位充当哨兵，他们可以更快地采取行动。”此前，2022年7月19日一篇发表在《科学·免疫学》（Science Immunology）杂志的论文也显示，人们需要使用接种黏膜加强疫苗等方式，来在呼吸道中建立强大的免疫力，以对抗新冠奥密克戎毒株以及今后可能出现的毒株。

论文截图，截图来自science.org
克威莎雾优则通过“接种黏膜加强疫苗”的思路，直接对新冠疫苗的给药方式做了创新，将雾化的疫苗通过口腔吸入的方式完成对人体的接种。根据研究人员推导，它不仅能激发体液免疫和细胞免疫，还能刺激鼻腔和气道组织中的抗体，达到高效诱导黏膜免疫的目的，最终实现三重免疫保护，不仅能阻断新冠病毒的感染，还能有效抑制病毒的传播。马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）细胞免疫学主任罗伯特·赛德（Robert Seder）说，“仅仅依靠注射疫苗来抑制新冠变异毒株可能不是最佳方法，想要加强对病毒传播的抑制，我们可能需要改变新冠加强针的注射方式，以增强粘膜的免疫反应。”斯克里普斯研究中心（Scripps Research）埃里克·托波尔（Eric Topol）博士等著名科学家也在呼吁，希望美国政府加快开发吸入和鼻腔喷雾疫苗的研究，他们认为这类疫苗可能比注射疫苗更适合针对奥密克戎毒株的感染。此外，使用雾化吸入方式免疫是无痛的，且拥有更高的可及性。实际上，国外也有许多实验室也在研究吸入式疫苗，但在研究成果方面，中国还是快人一步。03 全球黏膜疫苗发展：层出不穷，但依然稍逊一筹根据2022年9月6日发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇论文显示，针对黏膜的疫苗研发并非个例，目前全球至少有9种粘膜疫苗被批准用于人类，它们是用来对抗脊髓灰质炎病毒、流感和霍乱等病原体的。其中有8种疫苗是口服的，还有1种针对流感的黏膜疫苗是鼻腔接种的。

论文截图，截图来自Nature.com
这篇报道指出，根据英国伦敦健康分析公司Airfinity的数据，全球约有100种粘膜新冠疫苗正在开发中。其中大约20项已经进入人体临床试验，有2项在中国，除了康希诺出品的克威莎已经获批之外，北京万泰生物智药公司的鼻喷疫苗也已经在进行III期临床试验。

全球约有100种粘膜COVID-19疫苗正在开发中，图片来自nature.com
有趣的是，虽然伊朗在2021年10月就批准了新冠黏膜疫苗的紧急使用权，并已向卫生部提供了至少500万剂，但是该研究所至今没有公布相关临床试验数据。俄罗斯也已经批准了一种新冠粘膜疫苗进入市场，但同样也未公布数据，因此未得到国际同行的认可。
04 **针对鼻腔疫苗的前景，专家们怎么看？**针对吸入式鼻腔新冠疫苗的优势和前景，最近有科学家在《科学》杂志上发表评论，特别指出了吸入式鼻腔疫苗的特点，我们来看看他们怎么说。
2022年7月21后，也就是在威克莎雾优获批之前不久，托波尔博士和耶鲁大学免疫生物系医学院的岩崎明子（Akiko Iwasaki）联合发文，提出了鼻腔疫苗的重要性。他们指出，在新冠大流行之初，病毒有意义的变异速度缓慢，但是随着传播性和免疫逃逸的增加，疫苗阻断感染和传播的能力明显下降，而这方面的临床研究却远远不够。因此，这也凸显了鼻腔疫苗的研发前景，这类疫苗可以诱发粘膜免疫，对肌内注射的效果进行补充甚至增强。当然，两位学者也在文中指出，鼻腔疫苗的研发仍然困难，临床上被验证出有效并安全的鼻腔疫苗非常有限，美国食品和药物监督管理局（FDA）曾批准了一款用于流感的鼻腔疫苗，但是其实际效果与肌肉注射的流感疫苗相当，其适用人群也十分有限。但是，两位学者还指出，随着病毒继续变异和逃逸，我们迫切需要实现群体呼吸道粘膜免疫。在个人和群体层面切断病毒传播链将使人们能够更好地控制病毒传播，这也有助于减少长新冠的患病率或降低新冠死亡率。令托波尔和岩崎明子没想到的是，在他们发表这篇社论后的一个半月，中国就已经将吸入式疫苗推向前沿。期待在不久的将来，我们可以看到更加有说服力的临床数据，或许还能亲自体验这款吸入式的新冠疫苗。参考资料1.康希诺生物 CanSinoBIO (cansinotech.com.cn)

2.China Approves World’s First Covid Vaccine You Inhale - Bloomberg

3.Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination | Science Immunology

4.China approves the world's first inhaled COVID-19 vaccine, from Cansino | Fortune

5.Operation Nasal Vaccine—Lightning speed to counter COVID-19 | Science Immunology

6.How nasal-spray vaccines could change the pandemic (nature.com)

7.Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial - The Lancet Respiratory Medicine

来源: 深究科学