2018年10月14日，“创新引领未来：2018未来青年论坛”在京举办，该论坛聚焦于从科技成果到产业应用的转变，旨在从理论和实践双重维度研讨青年创业创新的方法论，激发青年人的创业热情和创新兴趣，推动社会各界对新时代青年创业创新的关注与探讨。借此机会，腾讯科普就“基因编辑”、“转基因食品”等热门话题，对中国科学院动物研究所基因工程技术研究组组长、未来论坛青年理事王皓毅研究员进行了采访。图注：未来论坛青年理事王皓毅什么是基因编辑？用特定方法去修改遗传信息“基因”这个词大部分人并不陌生。无论是科幻电影中的改造人，还是现实生活中的转基因食品，总能拨动众人神经，引发阵阵热议。而这其中，基因编辑技术不可不提。那么，什么是基因编辑？现在发展到什么程度了？真的像科幻电影一样神奇吗？“首先你得知道什么是基因。”王皓毅一句话将问题带向本源。“简单地讲，基因就是承载遗传信息的DNA（脱氧核糖核酸）序列，而基因组就是我们绝大部分遗传信息的总和。”除了红细胞外，我们人体内绝大多数细胞都有细胞核，细胞核里都有染色体。而染色体就是由DNA缠绕在蛋白质上组成的，可以说，染色体就是基因（基因组）的载体。构成我们生命所有基本内容的信息，都是储存在基因组里面。基因编辑就是，用特定的方法去修改染色体上面的特定的DNA信息。“你可以想象，这是一件非常伟大事情，从根本上改变生命的基本信息。”王皓毅说到。具体会产生什么影响呢？举个例子，我们可以通过修改DNA信息去改变动物的毛色，还有其他各种遗传性状，比如体型、是否长犄角等，都可以调控。“比如我自己参与的工作，修改DNA信息让动物具有和人类遗传病患者同样的基因突变，从而作为疾病模型来帮助研究这些人类疾病，这都是可以做到的。”“不过，值得一提的是，对于大多数复杂疾病来说，除了遗传信息，环境也很重要。你是不是容易得某种病，很大程度上是环境跟遗传信息相互作用的一个过程。”王皓毅又特别补充到。基因编辑技术日新月异，理论上可精确修改每一个基因那么，基因编辑技术本身，目前发展到什么程度了呢？王皓毅表示， “我们可以精确修改一个一个的基因，从单个碱基到几千个碱基甚至更长的DNA序列，来得到我们想要的遗传性状。”例如CRISPR/cas9，就是目前最热的一种基因编辑技术，它简单又高效。“其实，CRISPR/cas9就是一种酶（功能性蛋白）”，王皓毅解释说。“不过它是一个蛋白和核酸的复合体”，它（cas9）会结合一个或两个小的RNA（核糖核酸）分子，然后这个RNA分子去跟DNA分子作配对，一旦碰到序列匹配的地方，就会停住，然后切开这个点。所以它就是一把分子剪刀。不管是以前的锌指核酸内切酶（ZFN），还是类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN），或是现在的cas9，它做的都是同一件事，就是精确的找到基因组的特定位点，实现基因组定点编辑。“只不过，cas9相比之前的工具更加方便易用。”人的基因组大概有30亿个碱基对。基因编辑的神奇之处在于，它理论上可以只定位在其中一个特定的位置，当然，“这是非常非常难的。”王皓毅说到，“现在学术界也在争论，就是你的特异性有没有那么好。但是整体上应该说很精确了。”如何找到基因和遗传性状之间的对应关系？“人类基因组计划”已完成大量工作想要得到特定的遗传性状，首先要找到它和基因之间的对应关系。那么，如何找到基因和遗传性状之间的对应关系呢？王皓毅表示，“这也是最难的地方。” “你对一个性状感兴趣，你得知道是哪个基因会导致这个性状。”“这样就说到基因测序的问题”，王皓毅介绍到，“人类基因组计划已经完成的一个工作，就是把人类四十六条染色体的30亿个碱基序列读出来，并按照特征对其信息进行解读。目前发现，真正的编码蛋白信息只占不到2%，绝大多数序列是不编码蛋白的（实际上是调控的），还有很多序列可能是没有功能的，被称为垃圾序列，但这其实一直存在争议，还有待于进一步的研究。”“从理论上讲，如果我们能对基因测序做一个完整注释，帮助我们透彻理解这个基因组的信息是怎么影响表型的，那么，我们可以改变任何我们想要改变的性状。”王皓毅说到。“但实际上，我们对基因组的理解还是非常初步的。”王皓毅补充说。“我们能够注释那些非常明显的功能，但对于更深层次的调控还是一个不断在前进的过程。比如很多疾病，它可能是由多种、多个基因突变导致的，而且还跟环境相关；又比如智商，这种很复杂的性状，影响基因有几百上千个，我们怎么去理解它，这在整个领域都是很大的挑战。”那在这其中，基因编辑具体是怎么起作用的呢？王皓毅表示：无论是对人类基因进行注释，还是对人类疾病进行基因治疗，基因编辑技术都是必不可少的。“在这个过程（基因注释）中，其实基因编辑技术就是一个重要工具。”王皓毅说。“无论是找到那个特定的基因、研究其功能，还是去改变它，都要使用基因编辑技术。”比如我们要防止病毒侵染人类细胞，就可以采用基因编辑技术，对一个受体细胞的所有基因进行定点突变，然后测试，看看哪个基因突变可导致病毒无法入侵。通过这样一个基因筛选，就可以帮助我们找到病毒的受体基因，进而就可以继续用基因编辑技术去得到不会被这种病毒感染的细胞。举一个更具体的例子。应用基因编辑技术，我们可以治疗或缓解一些疾病，比如艾滋病。艾滋病毒特定毒株会通过一个叫CCR5的基因侵染T细胞（一种淋巴细胞，因其在胸腺内分化成熟，故称为T细胞），我们称它（CCR5基因）为艾滋病侵染T细胞的受体。只要将该受体从T细胞中敲除，这个细胞就不会再被感染。于是，我们可以将病人的血液取出，用基因操作将该基因敲除，再将血输回去。这样理论上这些新细胞就不会再被艾滋病毒侵染了。图注：艾滋病毒（紫色）侵染T细胞（红色）除了敲除基因，我们也可以修补基因。王皓毅补充说到。比如某些单基因遗传病是由于肝脏没有一类代谢酶，从而产生某种缺陷，而我们已经明确知道，这是某个单基因突变导致的。于是我们就可以用基因编辑的方式修复肝脏细胞中这个基因突变，达到治疗目的。这种操作，听起来很神奇，也很简单？关于这种疗法（结合基因编辑的细胞疗法），“说起来容易，做起来却不是这么简单”。王皓毅解释说，“它还和基因所影响的细胞类型有关。”如果这个基因影响的是血液细胞，我们可以把血液中的细胞取出来进行基因编辑，如果在大脑里，我们要怎么办呢，怎么将这样一个工具送达呢？这就需要完全不同的递送技术。另外一个就是，如果这个病是一个发育性疾病，就是，该基因在胚胎期就已发生作用、完成了表达功能，那么，过了这个发育期，再修改基因就没有用了。所以，这个时机也很重要。总而言之，一切都要视具体情况而定。基因编辑技术，总体上都有哪些应用呢？说到应用，王皓毅表示，基因编辑技术的用途很多。一个是罕见病治疗，纠正特定突变的细胞疗法，会有越来越广泛的应用。另一个就是制药方面，用动物做疾病模型，通过改造动物的基因组将其变成治疗性分子的开发平台，帮助人们开发出更好的药物。在基础研究方面，基因编辑对研究整个人类的基因组和表型的关系是一个极其重要的工具。另外在农业、畜牧业，改良微生物品种等方面，应用也非常广。能否谈一谈您个人的工作？“主要是技术相关，干细胞、动物模型都有涉及”谈到自己的工作，王皓毅称，自己一直是做技术相关的。“我们叫基因工程，对所有改变基因组的技术我们都是感兴趣的”，刚才说的基因编辑（基因组定点切开）只是其中一类。还有其他很多有趣的工具，比如，随机把一个DNA插入到基因组里。从博士到博士后，这三种基因编辑技术（锌指、TALEN、CRISPR/cas9），他都有一定的经验。”现在，主要是用基因编辑技术来研究干细胞领域的一些科学问题。同时，也在探索将基因编辑和细胞治疗联合，通过改造CAR-T细胞建立更好的肿瘤治疗方法。“我们也注重技术本身的开发和优化，发明一些方法，来提高基因编辑效率，降低技术难度和成本。”他还提到最近的一项研究，“之前（我的）很多工作是在用小鼠做疾病模型。最近，课题组在大动物里也做了一点工作，就是刚发表的基因编辑非编码区域、显著提高中国地方猪种的生长速率。”对基因编辑食物的安全性，您怎么看？“这就说到转基因食物了？”记者抓住话题，“您怎么看待转基因呢？”“我们应该叫它基因编辑食物。”王皓毅纠正说。“基因编辑有很多种技术方法，很多时候可以完全不引入任何外源基因。我们发表的这的工作，就是在不引入任何外源基因的前提下，把自然界可能产生的变化精确地放到畜牧品种里面，使它有一个非常好的性状的提升。”“我个人的判断，（食用）风险其实非常非常小。”“因为，这个用传统方法杂交也可以做，但可能要花上五年十年来做，但使用基因编辑技术，现在一步就可以完成。”图注：经过基因编辑的猪，生长速率显著提高“我认为没有任何理由认为它会有不好的影响。但说到底，它是不是会被市场或法规接受，这是另一个问题。”王皓毅强调。“ 美国农业部已经公开说明，基因编辑改造的蘑菇不受额外监管，因为根本无法区分是自然产生还是基因编辑出来的。而在欧洲，现在还有一些偏保守的方案，但我觉得可能是有其他方面考虑，为了保护传统农业，不一定完全是从科学和实际效益方面去考虑的。”那么在科学方面，基因编辑食物，安全性究竟如何呢？王皓毅表示，就纯科学讨论，他个人认为 ，只要参考食品的一致性安全标准就可以，“农业育种有一系列非常严格的科学检验标准，通过了就是通过了，不需要对某种育种方式特别对待”。同时，他也表示，“当然我们应该做一个标识，让大家知道这东西是怎么来的，至于消费者是不是选择，交给市场去决定就好。”“要说基因编辑作物或动物应该考虑的安全性问题，更重要的可能是在生态上的影响。”王皓毅特别补充说。如果经过改造的种群有一定的先天优势，一旦控制不好扩散到野外，有可能会改变一个野生种的基因组。“科学界对于基因编辑的安全性顾虑，更多可能是生态的安全性（对生态的影响），而不是食用之后的安全性。”怎么看待民众反对基因编辑食物？“但很多民众似乎不这么认为（基因编辑食物不存在安全问题）。”记者追问到，“您怎么看民众反对转基因这件事呢？”“我觉得，我们需要更好的进行科学知识的普及，但更重要的是科学思维的培养和教育。”王皓毅耐心地解释说。“科学问题应该科学讨论，把它分解成具体的、能够实验验证的东西，而不是在不了解讨论对象的情况下进行似是而非的争吵。 ”“如果我们是在讨论安全性，就应该围绕这个问题去论证，而不是去说什么，动机或利益，或者说什么，十年之后一切未知。”“科普最大的意义，还是传播科学思维。（科普工作者）对一些科学问题，不一定要了解所有细节，但必须非常清楚关键概念，能够用科学的思维将它们正确呈现出来。”“如果不在一个思维体系下面，将很难进行有效的交流。”对于CRISPR/cas9基因编辑技术至今没有获得诺贝尔奖，怎么看呢？对于CRISPR/cas基因编辑技术年年大热，却至今未获诺奖，王皓毅则表示：“诺奖的评选，一般来说，从一个重大的发现或技术到获奖都有相当长的一段时间。”即使有些重大突破，看到论文就知道它会得奖，那也要等到至少五六年之后。“因为这个是科研，一方面要看它将来能不能重复，另一方面，还需要足够长的时间去看整个领域对它的接受度，以及它对整个领域的影响，再者，还要考虑研究者在这之后的持续贡献。”“CRISPR机制刚被解释清楚是在2012年，到现在才不到六年时间。”“这个奖，肯定会发。”王皓毅非常肯定地说。“但这又涉及到另一个问题，是应该发给酶（CRISPR/cas），还是发给基因编辑？这两者不是等号的。基因编辑有很多重要的原理是在CRISPR/cas9技术发展之前建立的，后面的工具也是建立在前面的研究基础上，那么，这个奖应该发给哪个人或者哪三个人？这又很难选。”所以，“在大家都拿不定的时候，可能就要等一等，看看它将来的发展。”怎么看待科技成果到产业应用的转化？“多元文化很重要”对于科学到技术到产业的转化，又怎么看呢？王皓毅表示：“首先需要有真正可供转化的研究成果。”而重大的创新性成果往往是一些以研究为乐的科学家作出的基础研究，在东西做出来之前并不知道它会有什么用。如果有很重的得失心、功利心，（科研）压力会很大，本来有趣的工作也会变得痛苦。但如果要产业化，必然是有很明确的目的。“所以这些做技术做产业的，和做基础研究的，很可能是不同的群体，我觉得都应该鼓励和支持。”“一个社会，一个创新的文化，一定要鼓励这种多元的存在，这样才能做出真正意想不到的源头创新的东西。”那么，对于中国当下的科技转化环境，又怎么看呢？王皓毅表示，“未来十年二十年，我觉得应该是中国生物技术产业的黄金期。”目前，他也在进行创业的探索，感到时机非常好，大环境也挺好的，“做这方面研究的人应该要投身进来，不管是以什么方式。”图注：王皓毅在未来青年论坛采访现场轻松活泼的采访之后，王皓毅离开了现场。在将近一个小时的交谈中，王皓毅就另外一些问题，比如光镊技术在生物中的应用，基因编辑技术的跨物种问题，棉铃虫的进化问题，哺乳动物的孤雄生殖问题，基因驱动技术快速灭蚊问题等，也发表了自己的看法。他的耐心、严谨、坦诚，以及面对各种奇怪问题的认真思考，让现场笑声不断。我们非常期待能与他有下一次交流，听他分享更多趣味见解。也希望中国生物技术如他所言，在未来二十年蓬勃发展。作者 | 高佩雯 腾讯科普本文在发布前已由受访者王皓毅亲自审核文章由腾讯科普“科普中国头条创作与推送项目”团队推出转载请注明来自“科普中国”