生理毒代动力学模型简介

生理毒物动力学模型是将毒物体内过程同一些生理生化参数之间建立数学联系，用以克服经典房室模型仅是一个数学上抽象概念的缺点。生理毒物动力学模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别在于强调描述药物(毒物)转运出入房室速率常数的基础不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学模型由数据定义速率常数而确定，因此通常称为基于数据的模型；而生理毒代动力学模型的速率常数，则根据已知或假设的生理过程而确定，因此通常称为基于生理特征的模型。

生理毒代动力学模型组成生理模型亦由房室组成，但这些房室与解剖组织学实体相对应，且房室之间可经体液循环联系。例如，毒物在某一组织累积速率=(进人该组织血流速率x血毒物浓度)+(其他组织扩散入该组织速率)一(流出该组织血流速率×血毒物浓度)一(毒物在组织中生物转化速率)一(毒物在组织中排泄速率)一(毒物由该组织扩散入其他组织速率)。每一房室可按上式列出一个微分方程描述毒物在室内动态变化，有若干房室就有若干微分方程，所形成的成套方程组合即是生理毒物动力学模型的表达方式。

生理毒代动力学模型优缺点生理毒物动力学模型近年来尚在不断研究发展，由于它既考虑了化学物本身的特性，又引入了机体的生理生化参数，如分配系数、血流量、组织器官和体积等，使拟合更符合生理的真实状况，因此，在许多情况下，能根据环境浓度准确地估算体内浓度(生物有效浓度)。此模型可分为三个方面提供理论基础：①高剂量毒性研究结果向低剂量推导；②种属问的推导，将动物实验外推到人；③研究接触期间空气浓度短暂波动的影响，在实际应用方面，可为药物(毒物)危险度评价、药物(毒物)多重接触评价、生物检测的应用及生物接触指数的制定等提供可靠的基础。

与经典毒代动力学房室模相比，基于生理特征模型优点在于：①这些模型能提供药物分布于任何不同组织器官的时程；②能预测生理参数改变对药物组织浓度的影响；③通过体表面积换算，相同模型能预测药物通过不同物种的毒代动力学；④易适应复杂的治疗方案。

其缺点在于：①需要较多的信息；②一些数学方面的问题较难掌握；③许多参数在不同物种、品系或病理情况下结论有误差。尽管如此，生理毒代动力学模型无论在理论上还是应用上．都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。

生理毒代动力学模型应用生理毒代动力学模型基本结构看起来像由若干一室模型相连而成。而实际上模型结构本身，或说这些房室是如何连在一起的，则取决于被研究的药物或具体器官。如某个药物以生理模型表示一个药物在鱼类的处置需涉及鳃，而相同药物在哺乳类该模型则需要考虑肺。同时模型结构也随所研究的药物而异，如通过静脉注射苯巴比妥，其模型与经由肺吸入的有机溶剂苯模型完全不同。差别不仅是进入体内的途径不同，而且还在于苯巴比妥生理模型具有较大的小肠和胆汁房室，而苯生理模型则具有脂肪房室。但这两个生理模型并非完全不同，由于两个化学物质均要经过肝脏生物转化这一重要体内过程，因此两者均具有肝脏房室。从这个角度讲，毒代动力学研究不可能存在标准的生理模型。

与经典毒代动力学房室模型相比，生理模型最有价值的方面是可预测性，具有可将实验动物动力学特征外推到人的能力。如挥发性有机溶剂的动力学无论在人或大鼠，都可将其视为苯的模型结构，人或大鼠接触后的情况均相似。对于人和大鼠某些房室容积有差异，人的体重大于大鼠，肝脏也比大鼠肝脏大，但单位时间吸入的量也多，单位时间内心脏泵出的血量也大，瞬间血中浓度与大鼠相比不会有明显差异．因此在相同组织中的溶解度也相似。由于生理模型房室反映了真实而恰如其分的数据，如血流和肺换气、肠吸收等速率，因此相同模型结构可解决不同种属间不同动力学特征的问题。

毒代动力学的相关参数1、药物半衰期(half life，fm)指血药浓度下降一半所需时间，是衡量机体消除药物(毒物)能力的重要参数。按一级动力学消除的药物t1/2与血药浓度高低无关，是恒定值，其公式为t1/2=0.693/Ke，而单位时间内实际消除的药量则随时间递减。绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除，给药后每隔一个t1/2给药一次，则体内药量(或血药浓度)逐渐累积，经过5个t1/2后，达到稳态(steady state，cm)，体内药物已基本清除干净。二房室模型计算分布相和消除相半衰期的公式分别为，分布相：t1/2α=0.693/α；消除相：t1/2β=0.693/β，t1/2的单位为min、h或d。

2、血浆清除率(plasma clearance，CL) 指肝、肾等的药物清除率总和，即单位时间内有多少容积血浆中的药物被清除干净，同样是一个反映机体清除药物(毒物)效率的参数，单位用L/h或L/(h·kg）表示。CL不是药物的实际排泄量，它反映肝和(或)肾功能。由于CL是肝、肾等消除能力的总和，所以在肝、肾功能不足时CL值会下降。

3、表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的体液容积，是表示药物(毒物)在体内的分布容积的重要参数。因此Vd值大的药物血浆中浓度低，Vd值小的药物血浆中浓度高，这为一个理论值，仅表示药物在体内分布的总体情况。

4、消除速率常数(elimination rate constant，Ke) 表示单位时间内药物(毒物)从体内消除的量占体存总量的比例，单位为h-1。例如，某毒物的Ke值为0.1 h-1，即表示该物质每小时约有体内总量的10%被消除。Ke越大，表示外源化学物从机体中消除的速度越快。

5、曲线下面积(area under curve，AUC)指药物(毒物)从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时一量曲线下覆盖的总面积，单位是mg/(L·h)。外源化学物的AUC越大，其从机体消除的速度越慢。

6、生物利用度(bioavailability，F) 又称生物有效度，指药物(毒物)进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较药物(毒物)以不同途径进入机体时的吸收程度。计算公式为：F=AUC(非静脉注射途径)/AUC(静脉注射途径)1。

药代动力学在毒理学中的应用药代动力学与毒代动力学的差别有些药物在治疗剂量和毒性剂量时，其吸收、分布和消除过程往往不同，通常在剂量明显升高时，动力学过程就会发生改变。所以治疗剂量下的药代动力学参数就不能应用在中毒剂量情况下(包括中毒和用药过量)。一般来说，过量药物会改变动力学过程，常发生以下几种改变：①吸收速率降低；②分布容积增加；③肝代谢发生饱和，次级消除途径发挥主要作用；④药物清除速率降低。实验证明当苯妥英钠的口服剂量升高时，其吸收速率明显降低；而当体内阿司匹林的量增加时，其清除速率会降低。

动力学在毒理学实验中的应用在毒理学研究之前，首先要考虑药物的动力学过程。在测定血药浓度时还要确定采样的时间。所以至少要在药物的吸收和分布过程都完成后才能采样并测定血药浓度，进而确定剂量反应关系。这必须了解药物吸收和分布的速率，以及可能改变这些参数的其他特性。重复给药时，在下一次给药前很短的时间会出现一个谷浓度。谷浓度能很好地反映作用部位的浓度，所以对大多数药物而言，谷浓度可用于确定药物的剂量一效应关系。中毒和药物过量患者由于只是单次用药，所以不存在谷浓度。因此在确定这类患者血药浓度和临床毒作用之间的关系时，首先要确定药物被完全吸收和分布。

毒代动力学和药物代谢药物若能产生毒性代谢产物，只有在代谢产物形成时才会出现毒性症状。因其毒性作用出现得晚，所以更要重视此类药物的动力学过程。对于这些物质，利用动力学过程预测毒性作用前必须要搞清楚药物原型的代谢过程。如果存在一些影响代谢物毒性但对动力学过程无影响的因素，那么要用血药浓度来预测毒性作用就比较困难。

预测效应的发生时间和持续时间大多药物中毒和药物过量是经口摄入，了解其吸收和分布情况能帮助预测毒性作用。通常能够取得的有关口服药物过量的吸收速率的数据要少于消除速率的数据。病例报告显示服用大量片剂会使片剂的溶解减慢，反而使吸收异常减慢。通过与受体可逆性结合产生毒性作用的药物，其毒性作用持续的时间可用消除速率来估测。当产生急性耐受(通常是中枢神经系统)，或毒性效应继发于代谢产物的形成，亦或与受体的结合是不可逆的，其毒性作用的消除依赖于其他一些过程，如产生新的酶，那么上述情况下效应持续的时间将难以预测2。