在英国伦敦的圣玛丽医院,有一个小博物馆。这里曾经是亚历山大•弗莱明(Alexander Fleming)的实验室,也是“一颗青霉菌孢子飘进培养皿”这个为人熟知的传奇故事发生的地方。实验室中展出的东西包括了一整套实验设备,生化学家恩斯特•柴恩(Ernst Chain)和药理学家霍华德•弗洛里(Howard Florey)曾经使用过的陶制培养皿,以及一块密封起来的弗莱明的青霉。物种日历曾详细地写过青霉素发现的历史。

弗莱明1935年提供的菌种标本 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

“神药”投产的第一步

弗莱明1928年偶然发现青霉菌的杀菌作用之后,并没有进一步研究青霉素。直到十年后,柴恩、弗洛里和生化学家希特利(Norman Heatley)重拾这项研究,他们将青霉素带到美国,研究提高产量的方法。

在二战的炮火已经在欧洲大陆扩散开来的1940年,弗洛里和希特利恐怕是出于无奈,虽然人体实验初见成效,但是进一步的实验需要更大量的青霉素。他们虽然有联系英国的药厂帮助生产青霉素,但是处于战争中心的英国并没有大批量生产的能力。而洛克菲勒基金会早就开始资助青霉素的研究,美国亦是当时工业能力最强的国家。

青霉素,拍摄于诺贝尔奖博物馆 | Rajitha Ranasinghe / Flickr

于是,在洛克菲勒基金会的资助和斡旋下,两人于1941年6月27日带着青霉菌株飞往美国,还希望能带一些青霉素回英国,以便进行进一步的人体实验。在基金会的介绍下,弗洛里和希特利联系到了美国政府。虽然当时美国尚未正式参战,但是他们对参战已经有了心理准备,因此对生产青霉素一事相当看重。经过几次商谈,希特利将青霉菌带去了农业部的北方区域研究实验室,一边培养青霉菌一边研究如何增大产量。

他们一致同意青霉素不应用于私人获利,而相关的专利发现也应当交由农业部所有。北方区域研究实验室身处美国的玉米产区,他们首先尝试的就是使用玉米浆培植青霉菌。幸运的是,玉米浆超级适合培养青霉菌,将产量直接提升10倍。另一项尝试是使用液体培养法进行发酵,取代英国使用的表面培养发酵法。虽然液体培养发酵出的青霉菌没有颜色,形状也不同,但确实发酵成功了。

青霉素的分子模型 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

附带一提,我们所说的青霉素并不是一种物质,而是分子中包含青霉烷的抗生素的总称。后来经电镜证明,液体培养法所产生出的青霉素,和弗莱明最早通过表面培养法产生的青霉素并不相同,分别称为青霉素G和F。

这一发赌对了

与此同时,弗洛里则去拜访各个药厂,看他们对生产青霉素是否有兴趣。默尔克、施贵宝、辉瑞和勒德雷(还有一种说法是礼来公司)四家公司表示了初步意向。之后,美国政府也接洽了这几家公司,表示希望他们出于国家利益生产青霉素。随着北方区域研究实验室的初步成功和珍珠港事件的爆发,越来越多的药厂看中了其中的利益,参与青霉素的生产。

更进一步的大规模生产则需要破解几个技术难题。首先是青霉菌种的问题。北方区域实验室的研究员玛丽•亨特(Mary Hunt)小姐幸运地找到一个发霉甜瓜,上面的青霉菌极其高产。最新的测序结果显示,这一株青霉菌之所以产量高,是因为具有更多的调控基因拷贝,而这个“天选之女”发现的菌株,在现有的工业菌株中据说产量第二高。

产红青霉(Penicillium rubens),当初弗莱明发现具有抗菌能力的青霉物种,在甜瓜上发现的特别菌株属于产黄青霉(P. chrysogenum) | Houbraken, J., Frisvad, J.C. & Samson, R.A / Wikimedia Commons

生产方法则是由辉瑞的团队进行了革新。辉瑞公司以发酵法生产柠檬酸起家,深罐发酵技术成熟,其要点在于发酵过程中需要不断向发酵罐中打入灭菌空气。他们还下了很大成本购买了一座带有冷藏设备的制冰工厂,将其改装成青霉素工厂。当时主要业务还是给可口可乐做柠檬酸的小厂辉瑞,在青霉素上的“赌博”获得了回报——辉瑞公司成为了二战结束之前生产青霉素最多的药厂,也随之成为了大药厂。

在谷歌专利中搜一下,1942~1944年美国共有42项青霉素相关的专利。不过,药厂之间订立了技术合作协议,共享生产青霉素的技术。

1957年培养青霉菌的发酵罐 | Matt Brown / Wikimedia Commons

中国生产青霉素的尝试

英美两国在二战时期将青霉素的生产技术视为军事机密,主要是为了针对德国,但结果是1944年诺曼底登陆的时候,整个盟军都用上了美国生产的青霉素。事实上,1941年弗洛里关于青霉素的论文,发表在《柳叶刀》这本公开学术刊物上,世界各国的许多研究组都尝试在实验室中复制。

中国最早就是根据《柳叶刀》上的论文,寻找本地菌种并使用牛津大学的方法培养青霉素。在美国大规模生产之后,中国也通过各种渠道获得了美国的生产资料和菌种,进一步提高产量。例如,在得知美国使用玉米浆培养基后,中国自制了玉米浆,将产量提高了将近4倍。他们还采用了默克实验室的成果,向培养基中加入微量硫酸锌,加快发酵速度。

青霉素的宣传海报 | Wikimedia Commons

只不过美国的菌种似乎有些水土不服,最后试制时使用的是中国本土的菌种22号青霉菌(据部分回忆录和会议记录的说法,来源于发霉的皮鞋)。之所以中国没能在二战前达到工业规模的生产,主要仍然是条件和资金所限。例如,美国所使用的深罐发酵法需要打入大量无菌空气,而中国尝试的时候因为打入空气不足而失败。

到1944年9月,中国终于试制成了第一批5瓶5000单位的青霉素——而当时治疗一个人所需要的青霉素是10万单位。直到战争结束,中国的青霉素生产,也仅限于在实验室里进行技术改进的水平。

将利益与正义结合

如今,在新冠仍旧肆虐的时期看这段历史,让人不禁产生了一种别样的熟悉感。科研领域和国际药厂合作,大规模生产出治病神药,这不是和现在的新冠疫苗一样么?

虽然医学技术的革新,称得上救人一命胜造七级浮屠,但其实参与青霉素的各方并非大公无私,而是各有各的想法。弗莱明、弗洛里、柴恩三人虽然因为青霉素获诺贝尔生理学奖,但三位之间的关系并不算好,柴恩对于弗洛里没带他去美国一事相当愤懑。几家大药厂选择制造青霉素时,恐怕也各自算过了钱帐,并从政府的采购中获得了可观的收益。美国政府对青霉素的大力支持,又何尝不是受迫于眼前的战事?

颁发给青霉素发现和生产者的诺贝尔奖章 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

不过,无论他们在做出决策时有多少私心多少公心,客观上的结果是,在短短的两年内成功量产了青霉素,并拯救了无数战场上士兵的生命。

这种政府主导与采购,科学家提供研究数据,大型企业开发的模式,在六十年后的今天又一次出现,用来拯救人类的生命。在抗击病魔的过程中,如何以科学去动员政治,调动力量来完成对药物的研制和量产,是我们肩上的主要任务。

本文来自物种日历

来源: 物种日历

催生救命神药的,居然是战争的硝烟

图文简介

在英国伦敦的圣玛丽医院,有一个小博物馆。这里曾经是亚历山大•弗莱明(Alexander Fleming)的实验室,也是“一颗青霉菌孢子飘进培养皿”这个为人熟知的传奇故事发生的地方。