作者:张晓娜 沈义栋(中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所

细胞生物学国家重点实验室

细胞信号网络协同创新中心)

文章来源于科学大院公众号(ID:kexuedayuan)

最近《自然通讯》杂志发表了奥地利格拉茨大学Frank Madeo实验室的研究论文,研究者声称找到了一种具有抗衰老特性的天然化合物:4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC),这让探索“长生”奥秘的芸芸众生又看到了一份曙光。

那么,这种化合物真有这么神奇?各种刷爆爸妈朋友圈的抗衰老秘方又有哪些是靠谱的呢?

岁月是把无情的杀猪刀 (图片来源:视觉中国)

明日叶中找到了长寿药

据Frank Madeo实验室报道,该黄酮类化合物4,4'-二甲基查尔酮(DMC)可以延长酵母、线虫、果蝇的寿命,减缓人类培养细胞的衰老以及保护小鼠免于长时间的心肌缺血,这是人类在抗衰老药物疗法开发进程中的又一个重要发现。

4,4'-二甲氧基查耳酮延长酵母、线虫、果蝇和人体细胞的寿命

4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC)存在于明日叶(Angelica keiskei ,有人说明日叶就是秦始皇派徐福远渡重洋寻找的“长寿仙草”)的叶柄和叶中,依赖特定的GATA转录因子激活自噬,延缓衰老(Carmona-Gutierrez et al., 2019)。

在Frank Madeo实验室最近的这篇报道中,注射100 mg/kg体重的4,4'-二甲基查尔酮可促进小鼠自噬并防止心肌缺血。长时间服用4,4'-二甲基查尔酮使得秀丽隐杆线虫和果蝇这两个生物模型的平均寿命提高了20%。值得注意的是,DMC既不影响实验对象的食物摄入量,也不影响其繁殖能力(Didac Carmona-Gutierrez et al.,2019)。

明日叶(Angelica keiskei )

自噬(Autophagy)是一种分解代谢过程,通过降解有缺陷的和坏死的细胞成分进行物质代谢和能量循环。它确保了体内能量水平的维持,同时也消除了损坏的细胞物质(Klionsky, 2007;Levine and Kroemer, 2008)。自噬与衰老息息相关,许多已知的长寿通路最终都会激活自噬过程而延长寿命。

自噬(Autophagy)基本过程 :部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质首先被称为“隔离膜”的囊泡包裹,囊泡最终形成双层膜结构——自噬体(autophagosome);自噬体与胞内体融合形成中间自体吞噬泡(intermediate autophagic vacuoles);最终自体吞噬泡的外膜与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome),由溶酶体内的酶降解自体吞噬泡中的内容物和内膜。

我们为什么会变老?

因为生殖干细胞能够维持配子产生,所以我们拥有某种意义上的永生。但我们的体细胞却在不断的老化,这是机体衰老的“原罪”。在生命活动中机体不断地受到损伤,超氧化物、不可溶蛋白等有害物质在细胞中积累,而细胞修复活动的维持需要巨大的能量。随着年龄的增加,有些损伤不再被及时修复,逐渐产生了例如功能衰退、神经退行性疾病等衰老症状,最终导致死亡。生命体就像一台机器,即使不断地添加燃料也改变不了它已经锈迹斑斑的事实。

岁月是把无情的杀猪刀

有些科学家认为衰老并不是一件坏事,他们认为世代重组和死亡的压力使生物体能够适应不断变化的环境。这意味着衰老可能是一种返祖性、适应性和利他主义的程序,通过这种程序,单个细胞或有机体最终以高度协调的(程序化的)方式为整个种群的利益而死亡(Michael N. Hall and Frank Madeo,2014)。所以他们认为个体的衰老和死亡对进化是有益的。

激活自噬,“不老神药”重出江湖?

其实,4,4'-二甲氧基查耳酮并不是人类发现的第一个通过激活自噬延长寿命的分子。让我们来细数一下那些已经被证实与衰老有关的“神药”。

各大“不老神药”真身 (图片来源:网络)

1、白藜芦醇

2003年,科学家发现了白藜芦醇(Resveratrol)具有延长寿命的作用。白藜芦醇是一种多酚,存在于葡萄和红酒中。它延长寿命的潜力最初是在酵母中被发现的(Howitz et al.,2003),并在此后声名鹊起。白藜芦醇与细胞内许多应激相关靶点相互作用,包括哺乳动物NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1 (Baur and Sinclair, 2006;Lagouge et al.,2006),白藜芦醇或SIRT1在小鼠中的过表达可以预防多种与衰老相关的疾病,包括小鼠体内的氧化应激、心脏老化、神经退行性疾病或糖尿病(Haigis and Guarente, 2006)。每天每公斤体重40 mg剂量白藜芦醇的注射可使皮下神经母细胞瘤小鼠的存活率从0%提高到70% (Baur and Sinclair, 2006)。

但关于白藜芦醇使用剂量的报道令人困惑:在动物体内100 ng到1500 mg/kg体重的各种剂量产生的效应均有报道,所使用的浓度和剂量范围之广泛令人咂舌,科学家对其在体内可达到的浓度提出了许多疑问。同时也有很多科学家对白藜芦醇或者是SIRT1延长寿命的作用或幅度持有怀疑态度 (Ole Vang et al.,2011; R. Scott Turner et al.,2015;)。

2、雷帕霉素

雷帕霉素(Rapamycin)是mTOR蛋白的抑制剂。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,mTOR信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬等功能,在多种疾病中扮演着不可忽视的角色。在线虫中,抑制mTOR通路可以延长寿命。

凋亡的细胞(图片来源:http://refer.biovip.com)

在雷帕霉素被引入抗衰老领域之前,它已经是一种治疗同种异体移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素是一种很强的自噬诱导因子,它可以延长迄今为止所测试的所有动物模型的寿命,包括酵母、苍蝇、线虫和小鼠(Bjedov and Partridge, 2011;Kapahi et al,2004)。

然而,有关雷帕霉素的免疫抑制作用的报道表明:如果按照现有给药方式,这种药物可能不适合延长人类的寿命。此外,长期服用雷帕霉素会引起患者多种不良反应,包括影响伤口愈合、贫血、蛋白尿、肺炎和高胆固醇血症等(Harrison et al.,2009)。

3、亚精胺

亚精胺(Spermidine)是一种自然存在的多胺,可触发自噬。小鼠急性注射50 mg/kg体重的亚精胺可激活多个器官的自噬(Morselli et al.,2011),而慢性喂食亚精胺可促进寿命的延长(Eisenberg et al.,2009) 。研究发现,亚精胺可抑制多种神经病变,诱导神经元自噬,但长期服用亚精胺对自噬的影响机制以及对寿命的作用尚未被研究清楚。

4、二甲双胍

提到抗衰老药物,当然不能忘记我们的神药——二甲双胍(Metformin)。二甲双胍是从法国百合中首次分离出来的双胍类药物,是治疗2型糖尿病最常用的处方药。二甲双胍能降低肝糖异生,增加胰岛素敏感性(Berstein, 2012)。它能间接激活腺苷单磷酸蛋白激酶(AMPK,一个参与细胞和整个生物体代谢平衡的酶) (Scarpello and Howlett, 2008),当暴露于二甲双胍时,AMPK被AMP/ATP比值的增加激活,抑制mTOR(另一个控制细胞代谢平衡的酶)从而延长寿命。二甲双胍也可以间接抑制电子传递链复合物I,影响线粒体ATP的产生,导致AMP/ATP比值增加,减少超氧化物积累。经二甲双胍处理后,转录因子skn-1 /NRF2被激活,导致抗氧化基因表达增加,进而保护机体免受氧化损伤(Berstein, 2012)。

尽管动物实验结果令人兴奋,但二甲双胍促进长寿的机制仍然未被完全解读,而且对于传说中的二甲双胍的抗癌作用也没有特别明确的实验证据证明。

“不老神药”探寻之路道阻且长

当今社会,不老神药的抗衰老作用被过分解读,风靡于各大“头条”。但事实往往过于残酷:二甲双胍除了适用于2型糖尿病外的其它作用还没有得到证实,而想要红酒中的白藜芦醇发挥作用每天至少要喝一缸红酒。

现有的延长寿命成果报道都来源于动物实验以及对一些机制探讨或猜想,尚未有一种药物在人类身上完成相关的科学验证。因此这些药物是否能对长寿发挥作用,以及在人身上如何给药、给药合适量以及药效评估问题,都亟待进一步的研究探索。有道是:是药三分毒,吃药不规范,亲人两行泪。

(图片来源:视觉中国)

目前,我们对衰老的探索还停留在基础阶段,大多数“不老神药”都没有经受得住时间的检验。衰老研究进程缓慢的原因从其内在的复杂性到潜在的构成衰老的因素繁多不一而足。而且由于衰老是一个长期的过程,实验结果的重现性相对较低;长时间的实验难以控制诸多变量,因此增加了实验差异的可能性。但人类对生命探索的脚步一直是前进的,相信总有一天我们可以解读自然的奥秘。

锻炼+少食:长寿通关秘诀?

既然目前还没有“不老神药”,那么我们可否通过其他途径提高机体抗衰老的能力呢?

啮齿类动物和人类一样,经常锻炼可以降低发病率和死亡率的风险(Hollosz and Schechtman, 1991;Huffman et al.,2011;Pekkanen et al.,1987;Samorajski et al,1985)。考虑到心血管疾病与人类的衰老密切相关,锻炼对人类健康的影响可能比动物模型更大。事实上,老年人有氧运动的增加与血压、血脂、葡萄糖耐量、骨密度等健康指标相关。运动是目前已知的唯一能够预防甚至逆转肌肉减少症的治疗方法。

(图片来源:视觉中国)

除了增加“排量”,减少“进量”也很关键。在没有营养不良的情况下减少卡路里的摄入被定义为热量限制(CR)。实验表明,大约15%的CR可能极大地减缓衰老速度 (Willcox and Willcox, 2014)。CR也可减少生长激素、胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF1)等生长因子的释放,这些生长因子已被证明可加速许多生物体的衰老并增加其死亡率。

虽然几乎所有的肥胖者都知道,健康的减肥可以降低他们患代谢疾病的风险,提高他们的生命健康程度,但大多数人还是“又馋又懒”,这可能是因为对舒适的强烈满足大大超过了生活方式改变带来的潜在好处,这也促进了长寿药物的产生,正所谓 “懒惰促进科技进步”。

做一个快乐的素食主义者 (图片来源:视觉中国)

我们研究衰老的目的是避免或者延缓时间加诸于机体的损伤,改善人类的健康水平和延长人类的寿命一直是我们的梦想。

上个世纪以来,由于医疗进步和公共卫生系统的改善以及社会经济实力的提升,人类实现了预期寿命的显著增长。但是“健康寿命”的增长速度与实际寿命的增长速度并不同步。人类的寿命确实得到了延长,但衰老带来的功能衰退、神经退行性疾病、心血管疾病,糖尿病综合征等年龄相关性疾病并没有得到改善。

在未来的科研中,科学家们对寿命的探索也不再局限于单纯的长寿通路的研究,而更多地致力于健康表型的机制探究。我们追求长寿,但更加期望的是健康的老去。

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