“每个人的肠道中都有一片由成百上千种肠道细菌构成的茂密森林。这片森林与我们的健康息息相关。当其中一种或多种细菌发生异常的时候，菌群结构被破坏，疾病也会伴随发生。如何能够定向地将变异的菌群恢复到正常状态，使我们的健康得到改善，这是一个重要的问题。”这是天津中医药大学中药学院研究员吴崇明在一次演讲中的开场白。

▲吴崇明

在人类肠道中，生活着数万亿微生物，它们与宿主共同构成了一个复杂的生态系统，在宿主的消化、免疫、代谢等方面起着重要的作用。“几乎所有慢性疾病都伴随着菌群的异常。”吴崇明表示，肠道菌群与人体的健康和疾病密切相关，但不能过分神化，也不必嗤之以鼻。我们需要系统阐明每种肠道菌与人体健康的内在关系，根据每个人肠道菌群的独特性，利用饮食和药物实现个性化的、精准的肠道菌群调控。

“一直沿着梦想走”

2000年前后，人类基因组计划正如火如荼地进行。作为人类科学史上的一项重大工程，人类基因组计划被誉为生命科学的“登月计划”。在少年吴崇明眼中，“生物学是当时最前沿的领域”，而他自高中时代就对此心怀向往。尽管因缘际会之下进入北京理工大学材料科学与工程专业就读，但吴崇明对生物学的兴趣并没有泯灭。2002年，他考入北京理工大学生物化工专业攻读硕士学位，4年后，又进入中国科学院遗传与发育生物学研究所（简称“中国科学院遗传所”）攻读遗传学博士学位。

“本科毕业设计时，我开始接触科研，但基本是在做一些基础性的实验工作。”在吴崇明的记忆里，当时课题中的最大问题就是缺少挤压铸造设备，同类设备从国外进口要上百万元。为节约成本，他在导师和博士师兄的指导帮助下，利用几万块钱“手搓”出简易设备，从而制作出了他科研生涯的第一块陶瓷基金属复合材料样品。这个从无到有的过程令他备受触动，从此，无论遇到任何问题，他都没有生出过一丝抱怨与退缩。

在硕士阶段，吴崇明独立开展的第一项工作就是围绕降糖中药开展药理学研究。他投入极大的热忱到实验当中，每天能在动物房待上十个小时以上，每一组实验数据都能精确记忆到小数点后两位。“由于和动物朝夕相处，彼此间变得很熟悉。有时候实验用的大鼠跑到笼子外面，我去抓它，它都温顺地不跑不动。”吴崇明觉得那些大鼠很聪明，能记得他的气味，还能与他互动。但最令他高兴的还是彼此的熟悉使得动物实验的数据极其稳定，同组中每只大鼠的血糖差异都非常小，而且重现性极高，这在糖尿病相关实验中是很难做到的。“但我觉得在这个时期的工作还比较浅显，我想要更深入地进行分子生物学研究，于是报考了中国科学院遗传所。”经过数年的不懈努力，2010年，吴崇明终于从分子生物学的新手变成了分子遗传学博士，并继续前往清华大学从事博士后研究，转向细胞与生物化学研究。

“我需要做全新的方向，在少有人涉足的领域开拓出新天地。”在经历了数年的摸索后，吴崇明非常明确自己的优势是高度的学科交叉背景，而劣势是生物学的底蕴不足。2012年步入中国医学科学院药用植物研究所后，他几经思量，选择了当时刚刚兴起的肠道微生物组学领域，方向确定为中药功效的肠道微生态阐释。

随着人类基因组计划的完成，许多科学家已经认识到解密人类基因组并不能完全掌握人类疾病与健康的所有问题，而人体内存在海量的、与人体共生的微生物菌群也与人类的生命健康息息相关。为此，人类微生物组计划随之启动，科学界认为这将帮助人类在健康评估与监测、新药研发和个体化用药，以及慢性病的早期诊断与治疗等方面取得突破性进展。“2012年，肠道微生物研究还是一个前沿但涉足者又不太多的方向。”吴崇明认为，这肯定是一个朝阳方向，值得他潜心探路。但这条路，他走得并不容易，从2013年决定开展肠道微生物相关研究时，他就有了“坐冷板凳”的准备。此后数年，尽管他每次组会报告时都会汇报相关进展，但仍会面临争议。直到2018年，他在该方向的第一篇论文发表后，研究工作才逐渐受到认可。

“这也使我得到了鼓励，让我更加坚信这条路是走得通的。”吴崇明说。一路走来，他看似绕了弯路，却从未后悔过自己的选择。2019年起，他结束了手上关于传统药理学的工作，更加专注于肠道微生物组学研究。“做自己喜欢的东西，哪怕一时间出不了成果，或者成果比较小，我依然感到开心和满足。”吴崇明诚恳地说，“我一直在沿着自己的梦想走。”

搭建调控桥梁

“我国有着丰富的中药资源，几千年来，中药的疗效得到了大量的临床支持，但它们在人体中的作用机制还不完全清楚，随着肠道菌群研究的深入，人们逐渐发现中药的功能与其调节和维持肠道菌群的稳态有着密不可分的关系。”吴崇明说。2022年6月，他接过天津中医药大学的橄榄枝，在这里，他将在多年积累的基础上，集中精力对肠道菌群进行更为系统的研究。

在吴崇明看来，菌群结构的精准分析、菌种功能的精准解析、菌群组成的精准调节，是精准肠道菌群研究的三大核心问题。为此，他带领团队构建了低成本的肠道菌群精准解析策略，建立了大规模的人体肠道活菌库，开展了近万株肠道菌的系统药理功能评价研究，使人们对肠道各菌种的功能有了全景式认识；同时对全部药食两用中药，以及数百种常用中药的肠道菌群调节谱进行全面的体内和体外分析，以实现精准的菌群调控和疾病治疗。

吴崇明非常看重“精准”二字。他认为，中药药性理论与现代科学理论存在差异，难以用现代科学语言解释，在一定程度上限制了中药的国际认可和推广。作为人体与外界环境相互作用的桥梁，肠道菌群在中药治病功效中发挥了极其关键的作用。自2013年起，吴崇明便从“肠道菌群-天然药物互作”的角度揭示药物功效的肠道新机制。

中药药性主要包括四气（寒、热、温、凉）、五味（辛、甘、酸、苦、咸）、归经、升降浮沉、毒性等概念，是指导中药临床应用的基本理论。从肠道微生态角度出发，吴崇明发现，热性和寒性中药对肠道菌群具有截然不同的影响，寒凉中药会显著调节肠道菌群的结构，提高有益菌的含量而降低有害菌的含量；相反，温热中药对肠道菌群的调节较为温和。这些结果提示，寒凉中药在发挥功效过程中，调节肠道菌群非常重要，因此在临床上寒凉中药主要用于杀菌解毒；而温热中药则可能倾向于直接调节人体的内在机能，激活人体的信号感受器，进而治疗疾病。

“中药药味则主要影响菌群的功能，而非具体的菌种。”吴崇明指出，这与中医认为药味是中药功能体现的理论不谋而合。当他们进一步研究肠道菌群与中药归经的关系后发现，中药对肠道菌群的调节作用更倾向于中药传统的六经辨证分类，而非现代惯用的十二经分类。基于此，他们从中药药性出发，归纳了属于同一性味归经的中药在功效、作用机制和对肠道菌群的调节特征等方面的规律，在《植物药学》（Phytomedicine）、《民族药理学杂志》（Journal of Ethnopharmacology）、《美国中医药杂志》（American Journal of Chinese Medicine）等国际知名刊物发表论文十余篇，为药性理论的现代解读提供了崭新的思路。

与此同时，吴崇明团队还系统探究了黄连素（小檗碱）降脂功效的肠道新机制。“黄连素能够调节肠道菌群，但它对肠道菌群的调节是它发挥降脂作用所必须的吗？”为了回答这个问题，他们进行了一系列的实验，不仅证明了肠道菌群能够解释黄连素的降脂机制，还发现其能预测黄连素的降脂有效性，有望为提高黄连素的临床精准用药提供一种新的预测指标。相关成果发表在《先进科学》（Journal of Advanced Science）、《肠道微生物》（Gut Microbes）等国际著名期刊上。

近年来，作为项目负责人，吴崇明已主持国家自然科学基金项目3项、中国博士后基金1项、中国医学科学院青年医学人才奖励项目1项、中国医学科学院创新团队骨干项目1项；获得全国博士后创新创业大赛国家优胜奖1项，省级自然科学奖二等奖和三等奖各1项；发表科研论文140余篇，其中《科学引文索引》（SCI）论文100余篇，入选2023—2024年度“全球前2%顶尖科学家榜单”。但在他眼中，这些成绩所带来的喜悦远不如科研本身。

“我不认为肠道菌群能根除疾病，但它有助于实现‘治未病’和恢复休养。”吴崇明表示，他和团队还将致力于药食同源资源的综合开发利用，以“精准中药益生元”为着力点，为每一名患者量身定制能够精准恢复其紊乱肠道微生态的定制化药膳组合物，为患者提供稳定可靠且机理明确的个人定制化益生元产品。“平衡肠道菌群是改善疾病的重要方式，是沟通人类疾病和中药功效的关键桥梁，我希望能有越来越多的人来客观地关注它、理解它、钻研它，共同推动中药现代化和国际化。”

来源: 科学中国人