华中科技大学同济医学院附属协和医院/华中科技大学大学生快乐科普社团 王晓慧

在寒冷的冬日，我们常会搓手哈气取暖，可对一部分人来说，寒冷不仅是体感上的不适，更是诱发疾病的 “隐形杀手”。这类特殊人群患上的是一种名为 “冷凝集素病”（Cold Agglutinin Disease，简称 CAD）的罕见血液疾病，全球发病率仅约10-15％，因认知度低，常被误诊或漏诊。今天，我们就来揭开这种 “怕冷” 疾病的神秘面纱。

一、什么是冷凝集素病？从 “异常抗体” 说起

冷凝集素病本质是一种自身免疫性溶血性贫血，核心问题出在人体免疫系统的 “判断失误” 上 ——正常情况下，免疫系统会像 “卫士” 一样识别并清除外来病原体（如细菌、病毒）；但在 CAD 患者体内，免疫系统会错误地产生一种名为 “冷凝集素” 的特殊抗体。这种抗体有个独特的 “习性”：在温暖环境下（如人体核心体温 37℃）相对 “安静”，一旦接触低温（通常低于 30℃，尤其在 10-15℃时），就会变得异常活跃，主动黏附在红细胞表面。

被抗体 “盯上” 的红细胞会出现两种危险情况：一是互相聚集、凝结成块，堵塞四肢或身体末端的小血管；二是被脾脏等免疫器官识别为 “异物”，进而被大量破坏（ 溶血）。红细胞是携带氧气的 “运输兵”，一旦被大量破坏，就会导致贫血、缺氧，甚至引发器官损伤。

根据病因，CAD 可分为两类：

原发性 CAD：占比约 60%-70%，病因不明，多发生于 60 岁以上人群，女性略多于男性，病程通常为慢性，症状会长期存在。

继发性 CAD：由其他疾病诱发，常见诱因包括感染（如支原体肺炎、EB 病毒感染）、自身免疫病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、血液系统肿瘤（如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）等，儿童和成人都可能患病，症状会随原发病的控制而缓解。

二、身体发出的 “寒冷预警”：这些症状别忽视

CAD 的症状与 “寒冷暴露” 高度相关，轻症患者可能仅在冬季出现轻微不适，重症患者则全年都可能发作，核心症状可归纳为三类：

1. 贫血相关症状：氧气不足的 “信号”

红细胞被破坏后，人体氧气供应不足，会出现一系列典型的贫血表现：

日常乏力、疲倦，哪怕没做重活也总觉得累；

头晕、头痛，站立或起身时症状更明显；

面色、嘴唇、指甲盖苍白，严重时呈 “青紫色”（ 发绀）；

心跳加快（心悸），稍微活动（如爬楼梯、走路）就气短、胸闷，甚至出现胸痛。

2. 寒冷诱发的 “特异性症状”：CAD 的 “标志性表现”

这是区别于普通贫血的关键，也是很多患者最初就诊的原因：

肢端症状（雷诺现象）：手指、脚趾接触冷水或暴露在冷空气中后，会迅速出现 “苍白→发紫→潮红” 的三色变化，同时伴随麻木、刺痛、发凉，温暖后几分钟到几小时才能逐渐缓解。严重时，手指末端可能因血管堵塞出现溃疡、甚至组织坏死。

其他暴露部位症状：耳朵、鼻子、面部等暴露在外的部位，也可能出现发凉、发紫、僵硬，冬季戴口罩、围巾后症状会减轻。

3. 溶血相关并发症：红细胞破坏的 “后遗症”

红细胞大量破坏会产生一种名为 “胆红素” 的代谢产物，过量胆红素会导致：

皮肤、眼睛巩膜发黄（黄疸），尿液颜色变深，呈浓茶色或酱油色；

长期慢性溶血可能导致脾脏肿大，部分患者能摸到左上腹部有轻微隆起或肿块，按压时可能有隐痛。

警惕 “急症信号”：出现这些情况需立即就医

少数患者可能因寒冷刺激或感染诱发 “急性溶血危象”，出现以下危及生命的症状，需立即前往医院急诊：

突然高热、寒战、剧烈腰痛或腹痛；

尿量急剧减少（少于 400ml / 天），甚至无尿（急性肾衰竭信号）；

肢体突然剧痛、发凉、发黑，无法活动（血管完全堵塞，可能导致截肢）。

三、如何确诊？这些检查是 “关键证据”

由于 CAD 罕见，症状易与普通贫血、雷诺病、冻疮等混淆，临床误诊率较高。

1. 基础检查：先判断 “是否贫血、是否溶血”

血常规：通过检测红细胞计数、血红蛋白浓度，判断是否存在贫血（成人男性血红蛋白＜120g/L、女性＜110g/L 即为贫血）；同时观察红细胞形态，CAD 患者可能出现 “红细胞碎片” 或 “大小不一的红细胞”。

网织红细胞计数：网织红细胞是骨髓新生成的红细胞，CAD 患者因溶血导致红细胞减少，骨髓会 “加班” 生成新红细胞，因此网织红细胞计数会升高（正常参考值 0.5%-1.5%，患者可能达到 5%-10%）。

溶血指标检测：包括血清胆红素（间接胆红素升高，因红细胞破坏产生）、乳酸脱氢酶（LDH，红细胞内的酶，破坏后释放到血液中，数值升高）、结合珠蛋白（结合血红蛋白的蛋白，溶血时被大量消耗，数值降低），这些指标能间接证明 “红细胞正在被破坏”。

2. 核心诊断试验：冷凝集素试验

这是确诊 CAD 的 “金标准”，原理是模拟低温环境观察红细胞是否聚集：

医生抽取患者血液后，将其置于 4℃低温环境中，若血液中的冷凝集素活跃，红细胞会迅速聚集、沉淀，试管底部会出现明显的 “凝块”；

同时会检测 “冷凝集素效价”，正常人群效价通常＜1:32，而 CAD 患者效价多≥1:64，部分重症患者甚至可达 1:1000 以上，效价越高，症状通常越严重。

3. 鉴别检查：排除其他疾病，寻找病因

直接抗人球蛋白试验（DAT，又称 Coombs 试验）：检测红细胞表面是否结合抗体，CAD 患者通常为 “补体 C3 阳性、IgG 阴性”，这一结果能区别于其他类型的自身免疫性溶血性贫血（如温抗体型溶血性贫血多为 IgG 阳性）。

原发病筛查：若怀疑继发性 CAD，需进一步做感染筛查（如支原体抗体检测、EB 病毒检测）、自身抗体检测（如抗核抗体、类风湿因子）、肿瘤相关检查（如淋巴结超声、骨髓穿刺），明确是否由其他疾病诱发。

四、如何治疗与管理？“避寒” 是基础，治疗分轻重

冷凝集素病的治疗没有 “万能方案”，需根据病情轻重、是否有原发病等因素个体化制定，核心原则是 “减少寒冷暴露、控制溶血、处理原发病”。

1. 基础管理：做好 “保暖”，远离诱因

这是所有 CAD 患者的 “第一道防线”，也是最经济有效的预防措施：

冬季或寒冷天气外出时，务必做好全身保暖：戴手套、围巾、帽子、耳罩，穿保暖袜子、加绒裤子、防风外套，避免皮肤直接接触冷空气；

日常避免接触冷水：洗手、洗脸、洗菜用温水（建议水温≥37℃），不喝冰水、不吃冰饮，冬季避免用冷水洗衣服或拖地；

特殊场景防护：若需在低温环境工作（如冷库、冷链物流），需提前申请调整岗位；冬季洗澡时，先调节好浴室温度（建议 25℃以上），避免受凉。

2. 药物治疗：针对溶血，控制抗体

轻症患者：若仅在寒冷时出现轻微症状，无明显贫血（血红蛋白≥100g/L），可暂不用药，仅通过保暖和定期复查（每 3-6 个月查血常规、胆红素）监测病情。

中重症患者：若出现明显贫血、频繁溶血，需使用药物控制，常用方案包括：

利妥昔单抗：一种靶向 B 细胞的单克隆抗体，能减少冷凝集素的产生，是目前治疗原发性 CAD 的一线药物，通常需静脉输注，疗程为 4-6 周，有效率约 60%-70%。

其他免疫抑制剂：若利妥昔单抗效果不佳，可联用或换用硼替佐米、伊布替尼、苯达莫司汀等药物，尤其适合合并淋巴瘤的继发性 CAD 患者。

糖皮质激素（如泼尼松）：短期使用可缓解急性溶血症状，但长期使用副作用大（如骨质疏松、血糖升高、免疫力下降），一般不单独作为长期治疗方案。

3. 紧急治疗：输血与原发病处理

输血治疗：仅在严重贫血（血红蛋白＜60g/L）或出现明显缺氧症状（如呼吸困难、胸痛）时紧急使用，且输血时有特殊要求 —— 需将血液加热至 37℃左右（避免低温诱发溶血加重），同时选择 “冷凝集素效价低” 的供血者血液，防止输血后溶血加剧。

继发性 CAD 治疗：重点针对原发病，如感染诱发者需用抗生素，肿瘤诱发者需进行化疗或靶向治疗，自身免疫病诱发者需用免疫抑制剂，原发病控制后，冷凝集素病的症状也会随之缓解。

五、预后与生活：罕见病也能 “好好生活”

很多人听到 “罕见病” 会感到恐慌，但冷凝集素病的预后并非 “绝望”：

原发性 CAD 患者通过规范保暖和药物治疗，多数能控制症状，维持正常的生活质量，寿命接近普通人；

继发性 CAD 患者的预后取决于原发病，若原发病（如感染）能治愈，CAD 也可能完全缓解；若原发病为恶性肿瘤（如淋巴瘤），则需积极治疗原发病，CAD 症状会随肿瘤控制而改善。

对患者而言，除了医疗干预，心态调整也很重要：不必因 “罕见” 而焦虑，可通过加入罕见病患者社群（如中国罕见病联盟），与其他患者交流经验；同时定期随访血液科医生，根据病情变化调整治疗方案，避免因忽视保暖或漏服药物导致病情加重。

最后想说：认识它，才能更好地应对它

冷凝集素病虽罕见，但并非 “无迹可寻”—— 只要记住 “寒冷诱发症状、贫血 + 肢端发紫” 这两个关键特征，出现异常时及时就医，就能尽早明确诊断。对普通人而言，了解这种疾病也能帮助身边的患者：若大家发现有人冬天手指频繁发紫、怕冷且容易疲劳，不妨提醒 TA “或许需要做个血液检查”，你的一次关注，可能就是患者获得正确治疗的开始。

罕见病不 “孤单”，科学认知与规范管理，就能让 “怕冷” 的血液重新温暖起来。

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来源: 大学生快乐科普驿站