简介

帕金森病是全球第二大常见的中老年神经退行性疾病，随着疾病进展，可严重损害患者日常活动并带来巨大社会和医疗负担。近年来，以修复丢失的神经元为理念的干细胞移植成为神经退行性疾病领域治疗热点，今年Nature杂志更是背靠背发表了两项干细胞治疗帕金森病的临床试验成果，国内也陆续开展了相关临床试验。因此，本科普文章对国内外开展的帕金森细胞治疗临床试验进行深度科普解读。

帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病，随着疾病进展，可严重损害患者日常活动并带来巨大社会和医疗负担。目前，药物治疗和深部脑刺激均无法阻止多巴胺能神经元进行性死亡。既然如此，那么直接移植多巴胺能神经元，让脑内产生更多的多巴胺是否可行？实际上，在20世纪80年代科学家们便有了此想法，为此研究人员和医生们开启了PD细胞治疗的探索征程。

根据多巴胺能神经元来源，PD细胞治疗可分为：人胎儿腹侧中脑组织来源（hfVM）移植、人胚胎干细胞（hESC）来源移植和人诱导多能干细胞（hiPSC）来源移植。根据供体，分为自体和异体移植。

探路——人胎儿中脑组织移植

在20世纪80年代，科学家们便开始了PD细胞治疗的“探路”。研究人员通过移植hfVM以补充丢失的多巴胺能神经元，部分临床试验显示患者运动功能改善。基于此，科学家们开展了两项hfVM双盲临床试验。但疗效不明确，且部分患者出现致残性的移植物诱导运动障碍（GIDs）。

但是，检查组织中发现多巴胺能神经元不仅存活下来，更在宿主脑内实现功能整合，即证明细胞治疗是可行的。因此，研究人员汲取经验并优化移植方案后开展了一项hfVM治疗PD的开放标签临床试验（TransEuro，NCT01898390），并于今年5月公布了结果。英国剑桥和瑞典隆德两个中心共纳入11例接受双侧或单侧hfVM移植的中度PD患者，同时16例未手术患者作为对照。主要终点指标：移植组与对照组在UPDRS III OFF评分中无显著性差异。次要终点指标：移植组左旋多巴等效日剂量显著降低、纹状体18F-DOPA摄取改善。安全指标：与既往试验相比，GIDs发生率较低，且均为非致残性，考虑是混杂了5-羟色胺神经元导致。

TransEuro临床试验未达到预期，但这项里程碑式的“探路”为PD细胞治疗提供了许多思考。例如，为避免GIDs，要求需要获取更纯的质量稳定的多巴胺能神经元。再如，剑桥和隆德两个中心结果差异较大，可能原因是两个中心使用的移植设备不一样。这需要神经外科医生优化移植设备以提高移植效率，制定更加标准的移植策略。

新曙光——人干细胞诱导的多巴胺能神经元移植

1998年，James Thomson教授成功从人类胚胎中分离出人胚胎干细胞（hESCs），这些细胞可以分化为人体内几乎所有类型的组织细胞。2006年，日本科学家Shinya Yamanaka通过重编程开发出诱导多能干细胞（hiPSCs）。干细胞技术出现，使得PD干细胞治疗成为可能，并以此展开了相关临床试验。

1）人胚胎干细胞来源移植。①美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心团队（NCT04802733）使用大规模冷冻保存的hESCs来源的多巴胺能神经元前体细胞（bemdaneprocel）治疗PD病人，并于2025年4月公布其开放标签的I期临床试验结果。总共纳入12名PD患者，分为低剂量（90万个细胞）和高剂量组（270万个细胞）。安全性指标：2例与免疫抑制或手术相关严重不良事件，无与细胞相关不良事件，无GIDs发生。有效性指标：MDS-UPDRS III OFF在两组别中均有改善，其中高剂量组改善更明显（低剂量组评分平均降低8.6分，高剂量组降低23分）。18F-DOPA PET提示细胞成功植入并长期存活。该试验赞助公司Bluerock Therapeutics宣布将启动一项包括假手术的III期试验。②瑞典隆德大学Marlin Parmar教授和英国剑桥大学Roger Barker教授（STEM-PD，NCT05635409）开展了多中心、单臂、剂量递增的干细胞治疗PD I/IIa期临床试验。团队从参加过TransEuro临床研究且随访1年以上的患者人群中筛选合适的受试者，在患者脑壳核进行5个位点的穿刺移植，评估中度PD患者接收STEM-PD 产品移植后12个月的安全性、耐受性和可行性，次要疗效评估移植后36个月的安全有效性。

2）诱导多能干细胞。包括异体hiPSC移植和自体hiPSC移植。日本京都大学团队进行了HLA配型的人诱导多能干细胞移植。今年日本科学家公布了这项开放标签的I/II期临床试验结果。对接受细胞移植的PD患者进行了为期24个月随访。安全性指标：未出现严重不良事件，无肿瘤形成；有效性指标：6名患者中，4人的运动症状（MDS-UPDRS评分）显著改善，多巴胺合成能力提升44.7%，且高剂量组的多巴胺合成增加更明显。

自体诱导多能干细胞移植基本流程包括：取病人血液或皮肤组织，分离出外周血单核细胞或成纤维细胞，进行重编程成hiPSC，再诱导出自体诱导多能干细胞，最后定向诱导分化多巴胺能神经元。自体诱导多能干细胞的优势在于病人术后无需服用免疫抑制剂。相比异体移植，自体诱导多能干细胞劣势在于定制化的诊疗带来时间和费用成本。时间成本在于对每一流程的严格的质量检查，安全性和有效性的临床质检，一般来说，从病人取血到移植需要至少半年时间。每一步的质量检查自然就带来了费用成本。

在临床转化中，①美国哈佛大学团队将患者自体iPSCs分化而成的多巴胺能神经元移植进入病人纹状体，完成了世界首例自体诱导多能干细胞移植。这例病人两年随访中发现即使不服用免疫抑制剂，运动功能和生活质量都有持续改善。目前，该团队基于临床前安全有效性数据，正开展一项针对8名PD患者的自体干细胞治疗临床试验（NCT06687837）。②美国Aspen Neuroscience公司利用患者自身皮肤细胞重编程hiPSC并分化成多巴胺能前体细胞（ANPD001）。今年5月公布了其首批三名患者的6个月随访数据，结果显示其安全性、耐受性及早期疗效方面表现优异。

我国目前一些单位也正在积极开展PD干细胞治疗临床试验。上海交通大学医学院附属瑞金医院于2025年3月将hiPSC衍生多巴胺能前体细胞UX-DA001（上海跃塞生物研发）移植至患者脑内。术后随访显示，患者睡眠质量及运动功能显著提升，帕金森病评定量表明显改善，且未出现严重不良反应。复旦大学附属华山医院和苏州大学附属第二医院于今年启动再生多巴胺神经前体细胞治疗早发型PD的临床试验，其产品为士泽生物研发的异体通用iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞注射液（XS411）。中国科学技术大学附属第一医院使用的中盛溯源公司开发的通用高效iDAP细胞药物（NCR201）。华中科技大学附属同济医院使用睿健医药研发的NouvNeu003治疗早发型PD。

从hfVM移植，到如今干细胞移植，PD细胞治疗走过了一段荆棘的探索过程。今年两项国外干细胞移植结果令人鼓舞，其证实了PD干细胞移植的安全性。但是，PD干细胞治疗依然还有很长的路需要科研人员和临床医生共同携手走过。例如为了验证有效性，还需更长时间的随访，需要证据级别更高的随机对照研究。

来源: 中国神经科学学会