“由于外泌体先天没有免疫原性，而且比干细胞易于保存和运输，因此可以避免干细胞治疗面临的安全性挑战，很有可能成为干细胞治疗的替代疗法。就外泌体治疗来说，能为其他组织的再生提供新思路。

近日，在《Stem Cell Research & Therapy》中的一篇文章中，研究人员表示，外泌体是一种极具潜力的无细胞治疗工具。

文章中指出，**间充质基质/干细胞（MSC）由于其强大的免疫调节和再生特性而广泛用于细胞治疗。**它们的旁分泌活性是有助于其功效的最重要特征之一。最近已经证明，通过细胞外囊泡，特别是外泌体产生的各种因子，在实验模型中输注后控制MSC的主要功效与MSC本身相比，MSC衍生的外泌体（MSC-Exos）在有效地减少不利的副作用（例如输注相关的毒性）方面提供了显著优势。MSC-Exos正在成为一种有前途的无细胞治疗工具，越来越多的临床研究开始评估MSC-Exos在不同疾病中的治疗效果。

**图.**MSC-Exos细胞来源、分离方法及在不同疾病中的应用综述

相比于传统的干细胞疗法，外泌体治疗不仅副作用更小，而且可应用范围十分广泛，对心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症、慢性肾病甚至炎症性肠病等，可作为一种未来新的治疗策略。外泌体仅有30-150纳米，在进入人体后可以有效地转移到特定组织，而不会在微血管中聚集，避免了因给药细胞引起栓塞的可能性。

外泌体，来源：Alxerion Biotech

外泌体是由活细胞分泌的一种脂质囊泡，直径约为30~150纳米，它一般存在于细胞培养上清液、血清、血浆、唾液、尿液、羊水以及其它生物体液中。

早在1983年，外泌体就已被发现，但当时人们一直以为它只是废弃物，直到近几年，人们才发现外泌体能携带多种蛋白质、脂类、RNA等重要信息，作为信号分子传递给其他细胞，从而改变其他细胞的功能。外泌体的优势

来源广泛

外泌体可以从多种细胞的培养上清、多种体液、血液、干细胞中提取，来源广泛，便于利用。

安全性高

外泌体不表达MHCⅠ或Ⅱ类抗原；非自我复制，降低了医源性肿瘤形成的风险；利用外泌体来进行组织修复，可以避免产生免疫排斥反应、血管阻塞、突变成瘤的风险，安全性大大提高。

易保存运输

分离得到的外泌体可以在 -20℃长期保存并保持生物活性，外泌体的外膜可以保护其内容物，避免了外部RNA酶对内容物的降解作用。

作用快、效率高

外泌体体积很小，可以直接被细胞摄入，影响靶细胞的功能，提高了作用效率。

外泌体具有治疗多种慢性疾病的潜力

01外泌体与心血管疾病发表在《BioMed Res》杂志的一篇研究发现，间充质干细胞外泌体的注入抑制了缺血性心脏病疾病模型大鼠的心脏纤维化和炎症反应，并且明显改善了心脏的功能。而伊斯法罕医科大学的最新临床研究（NCT03384433）正在探索携带miR-124的间充质干细胞外泌体对缺血性心脏病的治疗作用。

EF：左心室射血分数

FS：左心室缩短分数

2022年3月生理学杂志 J Physiol.在线发表了Exosomes and the cardiovascular system: role in cardiovascular health and disease（外泌体和心血管系统：在心血管健康和疾病中的作用）。来自英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所和马德里自治大学 (UAM) 医学院医学系生物医学研究所的学者通过研究发现，外泌体与各种疾病的病理生理学有关，包括心血管疾病 （CVD）、癌症、肾脏疾病和炎症性疾病。此外，循环外泌体可作为多种病理过程的诊断和预后策略的生物标志物。特别是，含有外泌体的 miRNA 已被建议作为心肌损伤、卒中和内皮功能障碍的诊断和预后的生物标志物。它们还可能具有治疗潜力，可作为载体以靶向方式递送治疗，例如递送保护性miRNA。转染技术正在开发中，以加载所需货物（如蛋白质或miRNA）的外泌体，以实现宿主细胞或组织中的上调。该领域的这些进展有可能有助于在早期临床阶段检测和监测患者疾病的进展，以及靶向药物递送。

02外泌体修复新冠肺部损伤COVID-19是一种由SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病，SARS-CoV-2是2019年发现的一种冠状病毒。由于冠状病毒科β冠状病毒属的遗传物质RNA的存在而发生感染。除致命的细胞因子风暴外，免疫系统的极端和失控反应在SARS-CoV-2感染引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病机制中起关键作用。由于抗炎细胞因子浓度的改变和免疫细胞转化为再生分泌体，外泌体可以协调炎症和再生过程。许多科学家们发现外泌体在抗击新冠肺炎中发挥关键逆转性作用**。****外泌体雾化吸入法通过鼻腔吸入形式，修复被新冠肺炎损伤的肺部，抑制免疫系统风暴，从而系统性治疗新冠肺炎病毒对肺部的损伤。**国内外众多医学研究团队都对间充质干细胞及其外泌体治疗重症COVID-19引起的呼吸窘迫和肺病问题的有效性和安全性做了研究和探讨。2021年8月，瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队首次验证经雾化吸入异体人源间充质基质细胞外囊泡在临床应用中的可行性及安全性，相关研究成果刊发在国际顶级权威杂志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。

2021年，发表在《Stem Cells and Development》上的一文指出，间充质干细胞来源外泌体在治疗重症新冠肺炎患者成效显著，康复率高达71%。外泌体具有安全性、恢复氧合、下调细胞炎症因子和重建免疫系统功能等优点，是一种很有前途的新冠肺炎治疗候选药物。

2022年5月，有武汉、上海、北京三地学者共同发文，证实将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。

03外泌体与自身免疫性疾病近年来，MSCs的免疫抑制特性已在炎症和自身免疫疾病的临床前研究和试验中得到证实。新的研究证据表明，MSCs的免疫调节作用主要归因于旁分泌途径，对参与先天和适应性免疫反应的不同效应细胞有明显的抑制作用。
**性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、Ⅰ型糖尿病（T1DM）、类风湿性关节炎（RA）等在内的自身免疫性疾病治疗也取得了实质性进展。**MSC来源的外泌体能够复制MSC的功能，克服传统细胞治疗的局限性。

04外泌体与肿瘤疾病最近的研究表明，外泌体可以参与调节肿瘤微环境，影响肿瘤的增殖和进展。外泌体已成为探索癌症疗法的一个新的焦点，可用于小分子、蛋白质和RNA的高效靶向癌细胞治疗递送载体。

不同来源的外泌体在癌症应用中表现出多种性能。外泌体作为肿瘤微环境（TME）中最具影响的成分之一，研究表明其可以通过免疫抑制主导树突状细胞的分化、成熟和功能的颠覆，进而阻碍抗肿瘤免疫反应的发生。同时外泌体被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。肿瘤特异性循环外泌体miRNA已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。****05外泌体与肾脏疾病****慢性肾脏病（CKD）是一种进行性和不可逆的疾病，发生在肾功能下降到特定阈值后。进行性肾小管间质纤维化是导致终末期肾病（ESRD）的CKD的常见特征。外泌体用于临床疾病的治疗比较稳定，体内同种异体给药后免疫排斥反应的可能性较低，并可为各种疾病提供替代疗法。基础研究表明，外泌体中携带的miRNA和蛋白能够减轻肾缺血再灌注损伤，减少细胞凋亡，促进细胞增殖，从而修复肾损伤。江苏大学医学院江苏省检验医学重点实验室等科研团队在 Am J Transl Res.上发表了（HucMSC 外泌体通过调节 ATG16L 传递 14-3-3ζ 增强自噬以预防顺铂诱导的急性肾损伤）的研究报告。

在这项研究中，研究人员揭示了 hucMSC-ex 传递的 14-3-3ζ 与 ATG16L 相互作用以激活自噬。研究结果表明，14-3-3ζ 是 MSC 外泌体激活自噬的新机制，并为预防顺铂诱导的肾毒性提供了新策略。

06外泌体与炎症类肠病炎症性肠病（IBD）是胃肠道慢性自身免疫性疾病的术语，通常分为两种亚型：溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的主要特征是间歇性复发和静止性炎症缓解，并且与结肠直肠癌风险增加、发病率高和生活质量下降相关。溃疡性结肠炎局限于结肠，以连续的方式从直肠延伸到盲肠，表现为浅表粘膜炎症，并导致溃疡、严重出血、中毒性巨结肠和暴发性结肠炎。相反，克罗恩病以不连续的方式影响胃肠道的任何部分，具有透壁性炎症，并导致纤维化狭窄、瘘管和脓肿。

图.MSCs-Exo可调节肠道屏障、免疫反应和炎症反应，为IBD的治疗提供了有效的策略。

IBD的治疗主要依靠非靶向治疗，如5-氨基水杨酸盐、糖皮质激素和免疫抑制剂，以及靶向生物治疗。尽管这些药物具有有益效果，但高达30%的患者对初始治疗没有反应，并且在高达50%的患者中，反应随着时间的推移而消失。它们的副作用不容忽视，如过敏反应和对健康器官的毒性。因此，迫切需要开发新的药物，具有更好的治疗效果和有限的副作用。最近，研究已经报道了由胃肠道、胃肠道微生物群和可食用植物中的不同类型的细胞释放的细胞外囊泡（EV），包括外泌体、外膜囊泡（OMV）和植物来源的外泌体样纳米颗粒（PDEN），在IBD的发病和治疗中起重要作用。EV已经显示形成细胞运输的新模型，此外，已经证明EV的货物，包括脂质、蛋白质和RNA，在免疫系统调节中起关键作用，并且在IBD的治疗中具有理想的递送系统.
07外泌体与肝脏疾病据认为，全世界有超过3.5亿人感染了乙型肝炎病毒（HBV）。外泌体在多种生理和病理过程中被认为是细胞间通讯的重要介质。乙型肝炎是感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的，其损害肝细胞，慢性HBV感染是肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的关键诱导因素。虽然已经开发出有效的预防性疫苗和口服抗病毒药物，但慢性HBV感染仍然是造成重大健康负担的潜在或促成原因。有研究表明，外泌体可通过抑制HBV复制和转录而在治疗HBV感染中具有潜在的应用。

**图.****HBV外泌体在疾病感染治疗中的作用。****外泌体具有抗病毒活性。**在《The Role of Exosomes in Viral Hepatitis and Its Associated Liver Diseases》文献中，Kwon等人证明，外泌体通过内吞作用和胞饮作用将IFN-α相关miRNA从巨噬细胞转移至HBV感染的肝细胞，并对HBV复制和表达具有抗病毒活性。

外泌体可携带蛋白质、miRNA、lncRNA等分子介导细胞信息转导，在病毒性肝炎及其相关肝病中发挥双向作用。它们可以包裹和运输肝炎病毒，介导抗病毒反应，并作为免疫治疗的靶点。此外，外泌体可以逆转纤维化并成为纤维化形成的关键介质**，外泌体之间的细胞通讯也可以作为免疫抑制剂抑制HCC的发生**，因此，外泌体作为肝脏疾病新的治疗方法的巨大潜力。

越来越多的临床研究证实，外泌体在多种疾病治疗中应用潜力巨大，相信在科学家们的不断探索下，外泌体能为更多难治性疾病治疗带来新的希望。

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