李晓江 | 暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授

什么是亨廷顿病？患者群体有多大？

亨廷顿舞蹈症是一种神经退行疾病。

它是遗传性的神经退行疾病，可以从父母一代遗传到下一代，主要是由单基因突变造成的。它的基因突变涉及是一串核苷酸序列，是CAG序列重复次数增加。一般人都携带这个序列，但正常的序列少于36个；一旦超过36个，就可能造成亨廷顿病。

亨廷顿病的典型症状就是选择性的神经细胞死亡。神经细胞死亡主要发生在大脑的纹状体，而纹状体主要是控制身体的运动协调的，所以病人会出现大舞蹈症。

在中文中，亨廷顿病又叫大舞蹈症。这种疾病的发生发展是随着年龄增加而出现的——携带这个突变基因是从一出生就开始的，但是造成症状，包括造成神经细胞死亡，一般要到中晚年的时候。大部分病人都是中晚年的时候出现亨廷顿病。

所以这种疾病跟其他神经退行疾病有很多相似性——像我们熟知的阿尔兹海默病、帕金森病都属于这一类疾病，都是随着年龄增加而出现神经退行病变的。其病理的变化，缘于一些蛋白聚集体沉淀，主要是由于突变的基因所产生突变蛋白构象变化。如沉淀在大脑的神经细胞里面，就可能造成神经细胞死亡。

所以从这点来讲，如果研究亨廷顿病能找到治疗方法，那么对于治疗其他由于相关突变蛋白沉淀造成的神经细胞死亡的病理探究和治疗都具有重要的意义。

从群体上讲，亨廷顿病具体的人数还不太清楚。在西方国家，一般占大概五万分之一左右，但是考虑到中国人基数大(有14亿多人)，估计真正的实际数目要比很多其他西方国家多。我知道在有的医院里面，亨廷顿病人的数目就有500例——就单独一个医院。就是说将病人统计下来，在一个医院里面收集的病例就达到了500例。

从这种疾病可以看出，由于中国人的基数比较大，所以实际上在全国人群里面病人比较多。

为何会出现运动精神障碍？

从很多分子机制的研究上，已有很多学说产生。应该这么讲，亨廷顿病这种疾病实际上可能影响很多细胞的功能，然而哪一条是最主要的，现在还未有定论。

但是有个比较明确的结论，就是导致亨廷顿病的基因可以生成一种全长大约有3000多个氨基酸残基的蛋白。这个长蛋白的毒性其实不大，只有当这个蛋白被水解的时候，形成小片段，而这小片段又携带了突变的信息，即CAG重复序列增长所翻译成的加长的多聚谷氨酰胺多肽序列，而这个多肽序列的增长就会造成蛋白质的毒性（从而致病）。

所以从这点来讲，大家都比较明确，这种疾病的一个真正的致病因素是蛋白水解以后留下的一个带有加长的多聚谷氨酰胺的截短蛋白。那么，这个蛋白既然会造成毒性，其毒性又表现在什么地方呢？表现在，第一，它可以进入细胞核，进而可以影响基因的表达。

正常情况下，全长蛋白主要是在胞浆里面。但是当被剪切以后，截短的蛋白则可以到胞核里面，还可以到神经的轴突、突触之中，又影响这些结构的功能。比如一些信号传导的变化，就是分子对神经递质释放的影响。它还可能因突触变化影响相应的神经传导，包括(神经递质等)物质运输等功能。

有很多解释这种疾病的理论，但归根结底都基本归因于突变蛋白——它既带有一串加长的谷氨酰胺聚合体。加长的多聚谷氨酰胺可以造成截短蛋白的沉淀并发生构象变化，跟别的蛋白的非特异、非正常的结合，影响这些蛋白的功能。可见相关分子机制还是比较复杂的。

肢体的运动是由很多神经细胞控制的，包括我们熟知的脊髓运动神经细胞，这是最典型的类型。除此之外，当然还有我们的大脑皮层、各种神经网络和神经环路对肢体的运动也都有重要的控制作用。

亨廷顿病（毒）蛋白产生的毒性主要是对神经细胞的作用。如果对病亡者进行尸检的话，就可看到很多这样的蛋白聚集和细胞死亡都是在神经细胞、组织里面发生的。

毒性蛋白还有一个比较重要的作用，即选择性地影响纹状体里神经细胞的功能。刚才我讲到，纹状体神经细胞对我们肢体运动的协调非常重要，所以当它把这些神经细胞杀死的时候，造成的病人运动症状就非常典型。这是一个最早期的明显症状。

除此之外，实际上它对大脑皮层或者其他不同部位也都会有影响，只不过是对纹状体的运动神经细胞影响更大。所以，病人显示出大舞蹈症状，或者是运动不协调症状。

亨廷顿舞蹈症患者不同阶段的症状是否有所不同？

亨廷顿病最容易出现的症状就是我刚才讲的运动症状。除此之外，它还有一些其他症状。比如说，记忆功能的丧失——有点像老年痴呆一样。还有精神症状——这些病人一般有点像精神病一样的症状。还有情感上的症状。这些都是相伴随着出现的。不过，最主要的症状还是运动症状。因为运动上的症状，在实际中病人的生活自理能力受到明显影响。

我不知道你们有没有见过亨廷顿病人。他坐那里不自主地运动，也不能很好地走路，这些问题非常严重地影响了生活能力。这是一些最明显的症状。除此之外，它跟很多神经类疾病都相类似，比如精神病症状、记忆丧失、学习能力下降，还有 其他多方面的功能都会受影响。

亨廷顿舞蹈症与年龄性别是否相关？会不会遗传？

（这种病与性别）关系不是太大。一旦带有这个基因突变，不管男女都会发病，而且几率都是一样的。至于年龄，就是刚才我讲的，携带这个基因的个体生下来并不表现症状，通常只有到一定年龄(中晚年)的时候才会发病。

也有些例子是年轻、幼年型的，但这些病人比较少见。这样的病情主要发生在基因突变中CAG重复序列过度增长的时候，使得在青少年时期也能造成症状。

亨廷顿病的遗传性是非常明显的。只要父母一方携带了这个基因，就有可能遗传到下一代。所以在这个家族里面大概有50%的成员都可能携带这个基因。如果携带这个基因的话，就迟早会出现这种疾病的症状。所以它是非常典型的一个单基因突变疾病，而且也是遗传相关性非常紧密的一个疾病，也是用于研究遗传性神经退行性疾病的一个非常典型的病例。

目前治疗亨廷顿病有哪些手段？如何预防亨廷顿病？

有很多人也试过小分子化合物等药物，很多工作都在小动物模型上面试过，实际上在病人里面几乎都不成功。

基于刚才我讲的，亨廷顿病致病基因是单基因突变产物。会产生突变的基因，也就会生成突变的蛋白。最好的治疗办法是在源头上阻止这个突变基因翻译生成蛋白。从这点来讲，就是把致病基因的RNA表达抑制住，不让这个蛋白生成。

从这一方面看，很多临床前的实验都做了，采用我们叫Antisense Oligo（反义寡核苷酸）的技术来治疗这类疾病。这类方法在小鼠的模型上很成功，但是也用到病人，在临床试验上也报道过，但在临床上的操作实际上不成功，大家还在寻找别的不同方法。

有一个好的方法——基因治疗的方法，可能是专门抑制蛋白表达 (RNA翻译表达) 更有效，那就是直接把这个基因修复好，或者把突变的基因去掉。这个方法是比较可信的，也是我们最近一直在做的工作，尝试用这种方法看能不能治疗亨廷顿病。

这种疾病从目前来讲还是缺乏有效疗法，但是可以通过早期诊断，以便早期发现。虽然这种疾病缺乏好的治疗手段，但它又是一种遗传性疾病，那么只要知道自己的家庭成员或者父母一方患有这疾病或携带这个突变基因，一般来说，现在基因诊断方法是很容易做到评估的。但这里面牵扯到一些现象，就是有的病人明明知道自己家里面有患亨廷顿病，却不愿意去做诊断，因为即使诊断了也没有现成的有效疗法。如果不能做治疗，他们也就不愿意承受这种压力；如果被诊断出来，也会觉得对他个人以后的生活、工作可能有蛮大的影响。

所以，就目前来讲，也缺乏办法去预防。真正来说，如果带有这种突变基因，携带者要生育下一代的话，就很有必要先检查一下孕育的胚胎或者生殖细胞，确定有没有携带致病基因。我刚才讲了一个50%的几率，所以这样能够防止那50%的发生率，也就达到了预防的效果。这个在实际应用上是属于在生殖或者是怀孕阶段的措施，应该做这种诊断。

攻克亨廷顿病的突破口在哪里？

这种疾病是单基因突变造成的神经退行性疾病，那么它的研究重要性也不亚于帕金森病、阿尔茨海默病。

为什么？它的发病非常清楚，由单基因突变造成了多种典型的病理变化。那么能不能通过一些方法进行干预？

基因治疗方法可能是最彻底的。所以我刚才讲，对于有突变的基因，如果能把这个突变基因给予修复，或者把它去掉，那么就可以达到一劳永逸的治疗效果。

现在采用任何小分子或者其他的方法，都不是根本性的治疗方法。所以，我觉得基因治疗方法应该是对这个疾病最好的方法。

但是这里面又有难度。难度在哪里？因为这个疾病发生在大脑里面，怎么把基因治疗的这些载体工具输送到大脑里？怎么治疗整个大脑的特定突变的基因？此外，一般也很难在很早期就开始进行基因治疗，而且现在在受孕期间或其他阶段进行干预，伦理上也有很多问题。那么唯一的方法，肯定是在病人快要出现症状的时候，设法能达到治疗的方法。

彻底治愈这个病还是有蛮大挑战性的，但是通过基因治疗等方法可能改善病人的症状，或者延缓疾病的进程，这是做得到的。

为什么这么讲？刚才我说这种疾病，主要是影响大脑里面纹状体这个重要部位的神经细胞，而纹状体又是控制运动协调的，所以，一般病人都是运动功能不行，甚至造成死亡。例如，亨廷顿病人很多死于呼吸系统的疾病，特别是肺炎，因为他控制呼吸困难，进而就会造成肺炎，甚至死亡。

所以，如果能把这一部分功能改善的话，就能够在实际上延缓病程的发展，也能够让病人活得时间更长。从治疗上来讲，这点还是挺有意义的。我们认为，在大脑里面对基因进行修复，改善病人的症状，应该是比较可行的一种治疗方法。

治疗遗传性疾病，就目前来讲，（小分子、大分子）药物治疗往往是很难做的。现在大家都在开发新的基因治疗方法，我觉得亨廷顿病也可以作为一个非常好的病例来尝试这种方法。

本文为科普中国·创作培育计划扶持作品

团队/作者：深究科学

审核：梁前进 北京师范大学生命科学学院 教授

出品：中国科协科普部

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