前言概述

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学科新知聚焦业内权威专家，从学科发展的高度全面梳理、深入解读肿瘤医学各领域的国内外研究现状与进展，为医护以及科研人员立体勾勒恶性肿瘤领域的最新研究进展，赋能临床科研和学术推广，为医学研究者搭建一个共享知识、交流经验的平台，推动肿瘤医学领域的国际化合作与发展。

本期学科新知分享的是河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院刘海生教授对淋巴瘤心脏并发症的监测与多学科协作管理进展的精彩解读。

在可治愈性癌症中，患者的长期生存不仅取决于恶性肿瘤的成功治疗，还取决于治疗相关毒性风险的评估与监控，其中心脏毒性尤其引人关注。流行病学的数据显示[1]：在霍奇金淋巴瘤中，治疗晚期的心脏并发症不仅影响患者的生活质量，而且已经成为治疗晚期患者死亡的主要原因之一，甚至超过疾病本身导致的死亡。

此外，老年人群在淋巴瘤患者中所占的比例越来越大，这些患者常合并诸如冠心病、高血压等心脏疾病，或是合并高血脂、糖尿病等高危因素。在这些患者中，如何准确评估心脏危险因素、规范化实施治疗方案以使患者获得最大的治愈机会，也是临床医生关注的热点。

尽管目前临床对化疗和放疗相关心血管毒性的认识有了长足的进步，但随着越来越多具有潜在心脏毒性的新药引入淋巴瘤的治疗，治疗相关的心脏毒性亟需统一的多学科规范管理。本文将回顾淋巴瘤心脏并发症的多学科诊疗进展，展望未来临床探索方向，共同推进中国淋巴瘤临床治疗事业的发展。

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肿瘤心脏病概述

恶性肿瘤与心血管疾病关系密切，两者有着诸多共同的危险因素和生物学机制，比如高龄、肥胖、饮食习惯以及生活方式等。而在老龄化社会，心血管病高发人群同时也是肿瘤高发人群。很多类型的肿瘤经过治疗，将逐渐以一种慢性病的模式长期存在，在长期癌症幸存者中合并心血管疾病者死亡风险最高，预后最差[2]。

多项研究表明，心脏死亡率是长期HL幸存者死亡的主要非恶性原因。据报道，HL胸部照射后出现多种心脏并发症，包括心包疾病、心肌病、传导缺陷、瓣膜缺陷和冠状动脉疾病。其中，冠状动脉疾病（CAD）是最危及生命的心脏并发症。与正常人群相比，HL胸部照射后CAD风险增加三到五倍，这一风险在治疗十年后达到峰值，并可持续超过25年。霍奇金淋巴瘤治疗后冠状动脉疾病的风险与辐射剂量有关[3]。

霍奇金淋巴瘤的胸部放射治疗与心脏并发症之间的关联在最早由Dollinger等人首次报道。从那时起，已经有几项研究将心脏放疗剂量与心脏发病率和死亡率风险联系起来。减少心脏暴露的三种主要策略包括在治疗周期内递减辐射剂量、减少辐射场体积以及使用现代放疗技术如调强放疗和质子束治疗[4]。

在联合治疗时代，在纵隔照射中加入基于多柔比星的化疗会额外增加患心脏病的风险。与单独接受放疗的患者相比，尽管联合治疗期间使用的辐射剂量较低，但在接受基于多柔比星的化疗和纵隔照射的患者中，心脏住院的风险增加。另有数据显示，在没有纵隔照射的情况下，基于多柔比星的治疗会单独增加心脏死亡风险。传统的心脏危险因素，包括高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟，也会增加霍奇金淋巴瘤后发生治疗相关心脏病的风险。既往患有心脏病的霍奇金淋巴瘤患者在纵隔照射后发生心脏疾病的风险特别高，需要住院治疗[3]。

2021年，一项前瞻性队列研究结果公布，总结了蒽环类药物治疗、心血管危险因素和现代治疗时代新诊断淋巴瘤患者队列中心血管疾病的累积发病率。该研究从2002年到2015年纳入新诊断的淋巴瘤患者（>18岁）。研究心血管疾病包括包括充血性心力衰竭（CHF）、急性冠脉综合征（ACS）、瓣膜性心脏病（VHD）和心律失常。CVD的累积发病率是以死亡为竞争风险的模型来计算的。在排除淋巴瘤诊断时普遍存在的CVD后，该研究包括3063名患者，中位年龄为59岁（范围18-95）。10年CVD累积发生率为10.7%（95% CI：9.5%~12.1%）。在多变量分析中，年龄增加（HR=1.05/年，P<0.001）、男性（HR=1.36，P=0.02）、当前吸烟者（HR=2.10，P<0.001）、BMI>30 kg/m2（HR=1.45，P=0.01）和任何蒽环类药物治疗（HR=1.57，P<0.001）均与CVD风险显著相关。蒽环类药物与CHF（HR=2.71，P<0.001）和心律失常（HR=1.61，P<0.01）的风险增加相关，但与VHD（HR=0.84，P=0.58）或ACS（HR=1.32，P=0.24）的风险增加无关。即使在现代治疗时代，心血管疾病在淋巴瘤幸存者中仍然很常见，需要采取预防措施来解决治疗和心血管疾病的危险因素[5]。

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抗肿瘤药物的心血管并发症分类：

在日常临床工作中，人们比较关注的是抗肿瘤药物导致的心肌功能障碍与心力衰竭。抗肿瘤药物还可以导致冠心病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压以及心包疾病等多种心血管疾病。

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肿瘤治疗相关心脏毒性分型

临床上主要分为两型：

1、Ⅰ型心脏毒性：多伴有不可逆的心肌损伤，呈剂量依赖性，更易导致心力衰竭的发生，见于传统化疗药物如蒽环类、烷化剂。

2、Ⅱ型心脏毒性：可导致心肌收缩力的暂时性丧失，但无超微结构异常，呈非剂量依赖性，多为可逆性，多见于曲妥珠单抗治疗后。

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常见化疗药物心血管毒性及机制

1、蒽环类药物是治疗淋巴瘤的基石性药物，其毒性机制主要包括氧自由基引起DNA损伤、铁代谢和钙信号的变化、心肌细胞受损等。其主要的临床表现包括心力衰竭和冠状动脉疾病、心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞、心房颤动、室上性心动过速、室性心动过速、心室颤动、急性心肌炎等等。

2、烷化剂也是临床常用化疗药物，包括环磷酰胺、异环磷酰胺和马法兰等，这些药物可以直接引起内皮损伤、氧化应激、线粒体损伤等，从而导致心力衰竭、心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动、室上性心动过速、室性心动过速、肺静脉阻塞性疾病、急性心包炎、冠状动脉疾病、缺血性卒中等。

3、吉西他滨、阿糖胞苷等抗代谢药物可以导致内皮细胞功能障碍、一氧化氮释放减少、内皮素增加、血小板聚集和纤维蛋白形成、冠状动脉痉挛、心肌缺血、血栓性微血管病等，患者可以出现心肌梗死、心肌病、心律失常、心源性休克、心包疾病、高血压等心脏并发症。

4、利妥昔等抗CD20单克隆抗体已经成为B细胞淋巴瘤的重要治疗药物，它可以通过细胞因子释放增多、白细胞介素激活、交感神经过度激活、微血管功能障碍等机制导致心脏不良反应，患者可以出现心力衰竭、冠状动脉疾病、心动过缓、房室传导阻滞、房颤室性心动过速、室颤等。

5、伊布替尼等BTK抑制剂可以通过抑制心肌磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸激酶通路、心房纤维化、钙处理失调等多种机制，导致心房颤动、室性心律失常等多种心脏并发症。

6、卡非佐米蛋白酶体抑制剂可以使内皮型一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平下降、血管舒张功能受损、内皮功能紊乱、氧化应激对血管平滑肌的不良影响、斑块不稳定，进一步可以导致心力衰竭、冠状动脉疾病、室性心动过速、室颤、高血压、肺动脉高压等。

7、免疫检查点抑制剂发生心脏毒性的机制主要是肿瘤和心肌细胞之间的共同抗原、自身抗体水平增加、炎性细胞因子水平增加、补体介导的炎症增加，可以导致心肌炎、心包炎、扩张型心肌病等。

8、沙利度胺、来那度胺等免疫调节剂可以导致内皮细胞功能损伤和功能异常、高凝状态，进一步导致血栓栓塞、冠状动脉疾病等。

9、地塞米松、泼尼松等皮质激素可以导致水钠潴留、血管反应性改变，进一步导致高血压等并发症。

10、放射治疗仍旧是目前淋巴瘤治疗的重要手段之一，可以导致心肌细胞氧化应激和代谢异常、冠状动脉微循环改变、瓣膜和心包炎症及纤维化压力感受器功能障碍，进而导致心律失常、心肌病、动脉血管疾病、肺动脉疾病、高血压、心包疾病、瓣膜性心脏病等等。

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淋巴瘤诊疗过程中心脏危险因素的多学科管理

（一）管理对象：主要包括以下几个方面：

1、注意肿瘤和心血管疾病共同的危险因素，包括肥胖、代谢综合征（高血糖、脂质代谢紊乱）、不良生活习惯（烟草、过多酒精摄入、过量盐摄入、久坐少动）。

2、关注肿瘤合并心血管疾病，主要包括高血压、冠状动脉疾病、血栓栓塞性疾病、心律失常及肺动脉高压等。

3、关注抗肿瘤治疗引起的心血管毒性，尤其是蒽环类药物引起心脏收缩功能不全。

（二）管理原则：强调早期筛查，早期预警，及时干预。

对于早期出现的心脏毒性应及时给予合理干预，此时患者射血分数的下降完全或部分可逆，越早发现和干预，射血分数可逆的患者比例越高。

（三）肿瘤患者心血管不良事件的监测和管理，主要包括以下几个方面：

1、强调治疗前的基线筛查和危险分层。主要包括病史采集、体格检查、心肌标志物监测、心电图、超声心动图。

（1）对于LVEF＜40%的患者，需要进行抗心力衰竭治疗，同时MDT团队权衡是否抗肿瘤治疗；

（2）对于LVEF介于40%-50%的患者，在MDT团队指导下进行一线治疗或选择低心脏毒性替代方案，并定期监测心脏生物标志物、心电图、GLS（左心室总体纵向应变）、LVEF。同时进行心脏保护治疗。

（3）对于LVEF＞50%的患者，启动抗肿瘤治疗，并定期监测心脏生物标志物、心电图、GLS、LVEF。

2、治疗过程中的定期监测：其中实验室心肌标志物包括心肌酶、肌钙蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶；影像学检查包括心电图、超声心动图、心脏磁共振以及核素心肌显像。同时，还要定期进行心脏评估，主要包括左室射血分数、心肌标志物。

（1）LVEF绝对值下降≥10%，且＜50%时，暂停抗肿瘤治疗，并进行心脏保护治疗。

（2）LVEF下降≥10%，且≥50%或GLS下降≥15%，可在心脏保护治疗基础上继续抗肿瘤治疗。

（3）LVEF下降＜10%且＜50%，则进行心脏保护，并由肿瘤心脏病团队决定是否继续抗肿瘤治疗。

3、治疗后要进行长期随访：一般是每6~12个月随访一次，随访内容包括心肌标志物，心电图，超声心动图等。

参考文献

[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国霍奇金淋巴瘤工作组. 中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版） 中华血液学杂志, 2022, 43(9) : 705-715.

[2]樊代明. 中国抗癌协会. 中国肿瘤整合诊治指南(CACA), 2022.

[3]Andrea K. Ng et al., Long-Term Complications of Lymphoma and Its Treatment. JCO 29, 1885-1892(2011).

[4]Maja V. Maraldo et al., Minimizing Cardiac Risks With Contemporary Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma. JCO 34, 208-210(2016).

[5]Boddicker NJ, Larson MC, Castellino A, et al. Anthracycline treatment, cardiovascular risk factors and the cumulative incidence of cardiovascular disease in a cohort of newly diagnosed lymphoma patients from the modern treatment era. Am J Hematol. 2021;96(8):979-988.

来源: CACA前沿