2014年，美国棒球运动员皮特·弗雷茨发起“冰桶挑战”，有众多体育届、科技届、演艺界大咖参与接力，其影响力迅速扩展至全球。该活动旨在为渐冻症筹集研究经费，并提高大众对这种疾病的认识。

冰桶挑战

（图片来源：veer图库）

肌萎缩侧索硬化（ALS）又被称为“渐冻症”，这是因为患这种疾病的人会有一种身体被逐渐冰冻住的感觉：今天可能是手指，明天是手臂，最后蔓延到腿、躯干甚至咽喉肌、呼吸肌……这种患者俗称“渐冻人”，虽然症状明显，但确切的发病原因目前尚不清楚。该病与癌症、艾滋病、白血病、类风湿被世卫组织列为“世界五大绝症”。

渐冻症

（图片来源：veer图库）

渐冻症是一种神经退行性疾病，成年发病且病情恶化迅速。最显著的特征是上运动神经元和下运动神经元的退化和死亡。上运动神经元连接大脑和脊髓，下运动神经元连接脊柱中的上运动神经元和身体的肌肉。运动神经元是负责随意肌收缩的细胞，主要参与运动及重要生理功能，如吞咽、发声和呼吸，二者的退化意味着所支配肌肉逐渐无力和萎缩。

某一渐冻症患者这样描述自己的身体情况：从起床到卫生间5米的距离都需要有人扶着，吞咽、咳痰情况也变差，呼吸也已经开始衰竭，必须整夜戴呼吸机，身体机能全面下滑。这或许是渐冻症患者最绝望的时刻：逐渐无法控制自己的身体，却又无能为力。

既然目前渐冻症无法被治愈，那是否有可以缓解症状的药物呢？

Part.1

临床上获批的两种药物

目前临床上仅有两种药物被批准用于治疗渐冻症：力如太（Rilutek）和依达拉奉（Edaravone）。

力如太的活性成分是利鲁唑，利鲁唑可以阻断钠离子通道，是一种谷氨酸盐的抑制剂（一般认为谷氨酸过多会有神经毒性，很多渐冻症患者体内谷氨酸会异常增高）。这种药物能控制神经细胞内的谷氨酸含量，可能会对渐冻症有效，但其具体的治疗机制目前还未确定。

依达拉奉目前主要应用于脑血管方面的疾病，用于消除缺血后细胞内产生的自由基，起到保护血管的作用，但其治疗渐冻症的机制目前并不清楚。

力如太和依达拉奉这两种药物仅能延长渐冻症患者的存活期，且一定要在疾病早期使用，并不能对晚期患者有治疗效应，渐冻症患者仍需要更多有效的药物来拯救。对于治疗渐冻症的药物研发，科学家一直在不断探索之中。

治疗渐冻症

（图片来源：veer图库）

Part.2

渐冻症致病机制研究新进展

渐冻症药物研发为什么这么艰难呢？这主要是因为渐冻症病理机制的复杂性。

渐冻症的病理机制涉及多种细胞类型和分子途径，核心问题包括基因突变、蛋白质聚集、神经炎症、离子通道和神经递质失衡、轴突运输障碍、线粒体功能障碍、RNA代谢异常以及细胞间通讯的破坏。这些机制相互作用，导致神经元的逐渐退化和死亡。

其中，离子通道和神经递质失衡这一机制指的是，钙离子稳态失衡和谷氨酸增多造成的细胞兴奋性异常增高会触发细胞死亡。

针对这一情况，加强对渐冻症病理机制的研究就显得尤为重要了。

2023年5月，中国科学院上海药物研究所科研人员对离子通道和神经递质失衡这一影响机制有了新的研究。科研人员发现了位于细胞内的阴离子通道CLCC1，它能够协助钙离子释放并调节离子平衡，而CLCC1功能缺失会破坏细胞内的离子稳态，并引发与渐冻症相关的病理变化，因此这可能是一个潜在的药物靶点。

研究人员对670名散发性渐冻症患者和1910名对照组（健康人）进行了基因测序，他们在患者的基因序列中发现了与CLCC1相关的8个基因突变，这类变异损害了CLCC1通道的钙离子释放。

另外，研究人员在该类突变小鼠脑和脊髓中发现错误折叠蛋白的积累，这与渐冻症患者病理变化一致。而在小鼠胆碱乙酰转移酶(choline acetyl transferase, ChAT)阳性脊髓运动神经元细胞中，降低CLCC1会导致泛素化包涵体和TDP-43蛋白(TAR DNA binding protein-43,TAR DNA 结合蛋白43)的错位，这正是渐冻症和运动神经元损失的病理标志。

因此，该研究揭示了位于线粒体的一个“小小孔道”——CLCC1的损伤，可能是很多神经退行性疾病病因的基础，特别是渐冻症发病的重要原因之一。如果找到相应的药物增强渐冻症患者细胞内这一通道，可能会开发出全新的渐冻症治疗药物。

参考文献：

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao X, Luo L, Hao X, Yu H, Song Q, Xiao B, Fan D, Gao Z, Jia Y. Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies. Cell Res. 2023 May 4.

作者：詹丽（中国科学院上海药物研究所）

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来源: 中国科普博览