为什么神经细胞不会变成红细胞？

我们的生命起源于一个受精卵，逐渐形成由大约200种不同类型细胞（包括神经细胞、肌肉细胞、血液细胞等）组成的个体。从受精卵到形成不同类型细胞的过程被称为细胞分化。

1942年，沃丁顿针对细胞分化的过程首次提出“表观遗传景观”（Epigenetic landscape）的概念。该概念指出，细胞分化的过程类似于一个小球从山顶往山底滑落的过程，山顶的小球往下滑落的路径能够有多种选择。不同的路径对应着不同类型细胞的分化过程。另外，沃丁顿认为细胞分化的过程是一个单向不可逆的。小球一旦到达山底，它就不能到其它地方，例如神经细胞不会变成红细胞。

然而，“表观遗传景观”的内在机制当时并不清楚。对此，科学家提出了两种假设：一种是随着细胞的分化，细胞内可能永久性地丢失了一些基因；另一种假设是细胞内的DNA并没有被丢失，只是有一些基因的表达被关闭了，导致这些基因信息无法被解码成蛋白质，发挥生物学功能。

约翰·戈登在1958年完成了著名的爪蟾细胞核移植实验，证明了第二种假设。他将爪蟾小肠上皮细胞的细胞核移植到一个去掉细胞核的卵细胞中，该细胞最终成功发育出一个完整的爪蟾个体。这一实验现象证明分化细胞的细胞核具有完整的遗传信息，可发育成为完整的个体。同时他提出细胞分化的过程并不是细胞中基因丢失，而是细胞内一些不需要的基因的表达被关闭导致的。

在DNA信息不变的基础上，通过改变基因信息解码的状态，进而改变细胞的功能或者特征。这就是我们现在所说的“表观遗传”的内在原理。

表观遗传怎么实现的？修饰，修饰，还是修饰

在物质层面上，表观遗传可以简单理解为在DNA上或周围额外增加的化学修饰。那么，哪些表观遗传相关的化学修饰，可以影响细胞内基因的解码状态？

人体细胞包含46条（23对）染色体。染色体主要是由DNA和被称作组蛋白的蛋白质所组成。DNA首先缠绕着由八个组蛋白组成的八聚体，形成核小体结构。很多的核小体串联成线性的结构，随后通过多种方式的折叠压缩形成染色体。

如果把线性的核小体结构比喻成毛线，染色体就是一件毛衣。其实在每一件染色体毛衣上，除了毛线之外，还会有各种各样的装饰物 —— 不同类型的化学修饰。这些化学修饰有些是先天遗传的，有些是在后天环境的影响下逐渐形成的。这些化学修饰如同基因表达的红绿灯，告诉细胞哪些基因需要表达，哪些基因不需要表达。

在DNA上存在的甲基化修饰，甲基基团如同标签一样插在DNA的碱基上面，它会告诉“转录机器”不要靠近，阻止DNA上的基因解码成蛋白质。在核小体的组蛋白上也存在各种各样的化学修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。如果组蛋白上有大量的甲基化修饰，它会使染色体呈现致密的状态，如同一个线团，导致“转录机器”无法靠近位于其中的基因，这些基因就不会被表达出来。但是如果组蛋白上含有大量的乙酰化修饰的话。那么对应的染色体就会呈现出松散的状态，“转录机器”就能够很容易地靠近位于其中的基因，使蛋白质表达出来。

看看DNA甲基化调控基因表达的案例吧——X染色体失活与三色猫

哺乳动物的性别是由性染色体X和Y决定的。雄性个体拥有X和Y染色体各一条，而雌性个体则拥有两条X染色体。

在X染色体上分布着上千个基因。如果雌性细胞中的两条X染色体上的基因都表达，那么相比于雄性细胞，雌性细胞中将含有两倍剂量的X染色体基因编码的蛋白质。这样的后果对细胞而言是灾难性的。事实上，雌性细胞中X染色体基因相关蛋白质的表达量和雄性细胞是相当的。细胞是通过什么样的机制实现这种X染色体基因表达的剂量补偿过程呢？

科学研究表明，在雌性细胞中，两条X染色体中的一条会发生失活现象，导致失活的X染色体上的基因被沉默，无法表达出蛋白质。这种X染色体失活正是由DNA甲基化所介导。

在日常生活中见到的三色猫呈现黑、白、黄三色相间的毛色，而且三色猫往往是雌性，这种毛色现象与X染色体失活密切相关。

其具体的内在原因是控制黄色和黑色毛色的基因位于猫的X性染色体上；而猫的腹部毛色一般为白色，是由白化基因调控的，该基因位于常染色体上。由于公猫只有一条X染色体，它要么携带编码黄色毛色的基因，要么携带编码黑色毛色的基因，所以公猫主要表现为黄白或者黑白的毛色。母猫携带有两条X染色体。在DNA甲基化的作用下，两条X染色体中的一条会随机失活，失活的X染色体上的大部分基因无法编译出蛋白质。

如果母猫的两条X染色体中的一条携带编码黄色毛色的基因，另一条携带编码黑色毛色的基因。在X染色体随机失活的影响下，有的细胞失活黄色毛色基因所在的X染色体，有的细胞失活黑色毛色基因所在的X染色体，加之常染色体上白化基因的作用，最终导致母猫表现出黄、黑、白三种毛色并存的状态。因此，DNA甲基化主要通过阻止细胞内的基因表达，影响细胞的特性。

我们的长相与父母十分相似，是因为父母将他们的基因遗传给了我们。那么父母的表观遗传信息会传递给我们吗？答案是肯定的。

遗传信息传递的介质是生殖细胞。我们的个体是由精子和卵细胞受精后得到的受精卵发育而来。父母分别通过精子细胞和卵细胞将遗传信息传递给子代个体。在受精之后，虽然来自父母的染色体上的表观遗传修饰会发生剧烈的擦除或重新建立等过程，实现胚胎的正常发育，但是有一些表观遗传信息会从父母那里继承并维持下来。

一个经典的案例是基因印记。我们人类属于二倍体生物，我们的每个基因都有两个拷贝，一个来自父亲，一个来自母亲。在一类被称为印记基因的基因中，有些基因是来自父亲的基因表达，来自母亲的基因被沉默，而另外一些基因是来自母亲的基因表达，来自父亲的基因被沉默。这种现象被称为基因印记。基因印记被证明与DNA甲基化有关。调控印记基因表达的DNA在一方亲本中发生了甲基化，那个来自这方亲本的基因就被沉默。在受精卵中，来自父母的基因印记相关DNA甲基化信息会被遗传并维持下来。另外，在斑马鱼中，子代胚胎个体会完全继承来自父亲的DNA甲基化模式。

现在可以回答这些问题了

随着我们对表观遗传机制认识的加深，诸多问题的答案也逐渐清晰。例如双胞胎的差异、衰老在基因层面的本质、环境对基因的影响等。

同卵双胞胎拥有相同的DNA信息，彼此之间却存在诸多不同。研究人员发现同卵双胞胎之间染色体上的各种各样的化学修饰的水平在他们3岁的时候十分相似，但是在他们50岁的时候差异明显增大。这一结果也说明，即使在基因相同或相似的情况下，后天的生活环境或者生活习惯会很大程度上改变细胞里面的表观遗传状态，影响基因表达的模式，进而影响身体健康状态。

在衰老过程中，表观遗传状态也会发生明显的变化。相较年轻的细胞，老年的细胞里面组蛋白的表达量、DNA甲基化、组蛋白修饰等水平，尤其是抑制性的组蛋白修饰水平明显下降，而一些激活性的组蛋白修饰水平显著增加，从而导致在老年细胞里基因表达出现紊乱，出现一些异常的基因激活。

长期高脂饮食的雄鼠会表现出体重增加和肥胖等症状，同时伴随有葡萄糖不耐受及胰岛素抵抗等糖尿病相关表征。它们的精子细胞的表观遗传状态也发生了变化，具体表现为精子细胞中DNA甲基化的整体水平显著降低，一些与胚胎发育有关的基因的DNA甲基化发生异常。如果将这种高脂饮食的雄鼠与正常饮食的雌鼠交配，产下的后代中雌鼠虽然没有出现肥胖症状，但是它们在葡萄糖耐受测试中表现出胰岛素分泌异常及葡萄糖不耐受。

为什么高脂饮食的雄鼠的后代中雌鼠表现出葡萄糖不耐受呢？一种可以解释的内在机制是子代雌鼠的胰岛中Il13ra2基因的DNA甲基化下降，导致Il13ra2基因的表达明显上升，最终导致胰岛中β细胞异常。由此可见，日常的饮食习惯不仅会改变我们自身的表观遗传状态，而且它也可以通过表观遗传影响到后代的健康状况。

另外，严重的睡眠问题会影响我们的表观遗传吗？现代科技给我们的生活带来了很多便利，然而现代人由于工作压力大、精神紧张等原因，加上睡前看手机、玩游戏等一些不良的生活习惯，导致在我国有超过3亿人存在睡眠障碍。小鼠与人类的研究工作向我们提供了一些线索。

在睡眠剥夺的小鼠中，参与DNA甲基化建立的DNA甲基转移酶Dnmt3a1和Dnmt3a2的表达量显著上升，提示睡眠缺失会引起DNA甲基化的上升。一项针对双胞胎的研究揭示作息习惯不同的双胞胎表现出不同的DNA甲基化模式。在双胞胎中，相较于睡眠时间较长的个体，睡眠时间较短的个体中约有50个基因的DNA甲基化水平发生变化。人体在经历一宿未眠之后，一些昼夜节律相关基因及代谢相关基因会发生DNA甲基化水平升高。睡眠障碍不仅仅会影响DNA甲基化，而且会导致组蛋白修饰的异常，包括组蛋白乙酰化等。

总的来说，表观遗传可以在不改变DNA序列信息的前提下，通过调控基因的表达状态，调节细胞和个体的生物学特征。它受我们，甚至是我们父母的生活环境以及作息、饮食等习惯影响，改变人体细胞的表观遗传状态，影响基因的正常表达，直接关系到我们的身体健康状态。

最后，让我们回答几个有关表观遗传的小问题吧

Q1

拉马克说的“长颈鹿的脖子变长是因为要吃到高树上的叶子需要经常伸长脖子而造成的”，这跟表观遗传有关系吗？

从某种程度上，拉马克的学说与表观遗传有关，它强调了环境因素可能影响生物体的性状，并可能遗传给后代。但是表观遗传的发现并不是说明拉马克学说是正确的。

Q2

目前表观遗传研究的热门问题是啥？

1.表观遗传信息是如何跨代遗传的？

2.受精卵发育成个体的表观遗传机制是什么？

3.有哪些新的表观遗传修饰？这些表观修饰的建立和擦除是由哪些重要的蛋白介导的？

Q3

通过研究表观遗传，能够解决哪些问题呢？

1.提高体细胞克隆的效率问题，推动干细胞技术发展。

2.从表观遗传机制上解释疾病发生的机理，助力相关药物开发。

3.实现干细胞的定向分化，获得特定类型的细胞。

来源: 文章首发于科学大院