人染色体

第十一章

11号染色体长135.007Mb，编码1327个基因（信息参考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 © EMBL-EBI），基因密度比值约为9.83；基因密度大，即意味着非编码序列-所谓的垃圾序列较少，有功能的基因较多。11号染色体与12号染色体形态、大小相似（见第12章）。

血红蛋白是红细胞的一种重要的成分, 为组织细胞输送氧气的血红蛋白含有与色素辅基的结合的构象, 它由珠蛋白链与血红素结合而成。血红蛋白为四聚体分子，它由一对类α链（类α链上的ζ和α基因结构均相似，基因位于第16号染色体，见第十六章）和一对类β链（类β链上的ε、γ、δ和β基因结构也相似）组成。

类β链基因位于11p15.4，总长70kb, β基因编码146个氨基酸（见图11-1）。

在个体发育的不同时期，类α链和类β链中的成员分期表达。胚胎期ζ、ε基因稍微表达一会后，就不表达了； 胎儿期主要是α、γ基因表达，β基因表达极低，δ基因在胎儿将近出生时开始低表达，出生后β基因表达逐渐增加，再后就维持在恒定的水平（见图11-2）。当编码珠蛋白的基因发生突变时，输送氧气的血红蛋白就会出问题，其导致的疾病叫血红蛋白病。

血红蛋白病（hemoglobinopathy)是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。通常可分为两大类：异常血红蛋白病和珠蛋白合成障碍（或称地中海贫血，thalassemia)。

在mRNA链上，β珠蛋白基因编码的第6位氨基酸-谷氨酸（由GAG编码）的A突变成U，编码的氨基酸变成了缬氨酸，导致血红蛋白分子构象发生改变，以致引起血液中的红细胞由圆形变成镰刀状（见图11-3），临床伴明显贫血症状，故命名为镰状细胞贫血症(OMIM 603903)。该病于1910年在美国一个黑人青年血细胞中首次被发现，是人类发现的第一种血红蛋白病。正常人的基因型以HbA/HbA表示，而患者的基因型为HbS/HbS；该病属异常血红蛋白病。

氧分压下降时，HbS编码的结构异常的β珠蛋白导致红细胞成镰刀状变形，镰变的红细胞通过毛细血管时，流速变慢，易发生血管阻塞、挤破红细胞，导致溶血，并引起组织缺血的相关症状，症状严重的患者会出现剧烈疼痛、器官受损伤，甚至危及生命！

镰状细胞贫血症常见于黑色人种，其原因是在非洲赤道附近，疟疾经常流行，猖獗的疟疾总是掠去大量的生命，在与大自然的抗衡中，β珠蛋白链上第六位的谷氨酸变为缬氨酸，这一变拯救了大量的生命！因为红细胞内轻微缺氧就足以中断疟原虫肆意繁殖！因此镰状细胞杂合基因型个体（HbA/HbS）对疟疾的感染率，比正常人（HbA/HbA）低得多，并且人体本身并不表现明显的临床贫血症状！如果一个个体的一对等位基因（2条11号染色体上的HbA基因）均突变，即HbS/HbS基因个体，却又面临镰状细胞贫血症的困扰，这是人类基因在适应环境变化的进程中所付出的代价！

镰状细胞贫血症患者往往有杂合基因型（A a）的双亲，其同胞患病的可能性为25%（见图11-4）。在黑人群体中的发病率约占出生者的1/500。 HbS基因的纯合体（基因型：HbS/ HbS）个体，若其血中HbS的含量达90%以上，就可出现镰状细胞贫血症，患者大多早期死亡。

血红蛋白珠蛋白由2条α链和2条β链构成四聚体，如果α链或β链珠蛋白合成速率降低，就会造成一些肽链减少，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，因此出现溶血性贫血等临床症状的疾病，称为地中海贫血。

地中海贫血，是一种遗传性小细胞性溶血性贫血，是溶血性贫血中的一大类型。由于最早在意大利、希腊和其他地中海区域的民族及其移民的后裔中发现此病，所以当时叫“地中海贫血”。后来发现除地中海地区之外，其他临近海洋的地区也是本病的高发区，所以又叫“海洋性贫血”。

海洋性贫血各珠蛋白链本身的氨基酸顺序并无异常，只是合成数量降低；按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α-珠蛋白链合成减少或缺陷的称为α –地中海贫血（见第十六章），β链合成减少或缺陷的称β 地中海贫血，γ链合成减缺的称为γ地中海贫血，δ和β链合成减缺的称为δβ地中海贫血，以此类推。

地中海、中东、阿拉伯、印度、东南亚地区β海洋性贫血发病率最高；东南亚，包括我国南方是α海洋性贫血的高发区，我国广东、广西、四川、台湾诸省α和β海洋性贫血都较常见。由于遗传缺陷不同，本病表现轻重程度非常不同，大多表现为慢性进行性溶血性贫血；有在胎儿及婴幼儿期就因极重的溶血性贫血致死的，也有虽有血红蛋白异常而一生无任何临床症状的。根据珠蛋白链受损不同，通常将地中海贫血分为α，β，δβ和δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。

β地中海贫血(OMIM613985)，临床上常根据症状及体征的轻重分为轻型、中间型和重型。地贫的治疗以输血、骨髓或脐带血移植多见，该病基因治疗的已在临床出现。为降低发病风险，1993年世界卫生组织将8月25日定为 “世界地贫日”，迄今已是第30个“世界地贫日”；婚前、孕前咨询、检查是降低患者的预防策略。待续

来源: 医学遗传学教材，网络