人染色体

第九章

9号染色体长141,213Mb，编码809个基因（信息参考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 © EMBL-EBI），基因密度比值约为5.73，比8号染色体基因密度略大（见第十章）。

慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）患者骨髓细胞9号染色体q34位点上的abl癌基因易位，其涉及的研究探索历程，回味悠长！

1956年华裔学者蒋有兴发表人染色体数目46条，开创人类细胞遗传学之后的1960年，在美国宾夕法尼亚州的费城，研究白血病病理的彼得·诺威尔（Peter Nowell），在2例慢性粒细胞白血病（CML）细胞染色体样本中，均发现了一个比着丝粒大一点点的小染色体，紧接着在另5例慢性粒细胞白血病（CML）细胞染色体样本也发现了这种小染色体。这是人类历史上首次将一个染色体与一种肿瘤联系在一起，为纪念在费城发现的这一震惊世界的染色体， 这个小小的染色体被称为费城染色体， 至今，再无第二个以城市命名的染色体！在90%～95%的慢性粒细胞白血病（CML）患者的白血病细胞中，都出现这个费城染色体，小小的费城染色体就是第22号长臂短了一截，截断的片段丢哪去了呢？10年之后的1970年，白血病之母，美国的珍妮特·罗丽在9号染色体的长臂末端找到了这个丢失的片段！

为什么会产生染色体易位呢？又一个10年过去了，1983年荷兰遗传学家，杰拉德·格罗斯维尔德（Gerard Grosveld）发现：在t(9;22)(9q34;22q11)中，9q34的abl癌基因（图9-1红色）易位到22号染色体长臂bcr基因（图9-1绿色）上。其后又发现9q34的abl癌基因与22q11的bcr基因融合形成abl/bcr融和基因(红、绿混合)，产生了一种210千道尔顿的异常蛋白质（P210），该异常蛋白的酪氨酸激酶活性特别高。1990年George Daley，乔治·戴利，他把这个蛋白打到小白鼠身上，小白鼠竟然也出现了白血病！它，就是导致慢性粒细胞白血病（CML）的元凶！从发现费城染色体到此时，30年过去了。

接下来，更惊人了！能否抑制这个酪氨酸激酶活性特别高的异常蛋白呢？1992年，实验发现了编号为STI751的抑制剂（化学名：甲磺酸伊马替尼，商品名：格列卫）能特异抑制这种突变蛋白，同时它对其它正常细胞没有毒性（其它抗肿瘤药是正常细胞，肿瘤细胞通杀！），它还创造了药物疗效100%的奇迹（一般药物疗效达20%就很了不起了）！从一个特异的染色体到特异靶向杀伤肿瘤细胞，世界唯一！这个药不仅仅救命，更是掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史！格列卫，这小小的、毫不起眼的药片把慢性粒细胞白血病（CML）人的5年存活率从原来的不到30%一下子提高到将近90%！且5年后几乎接近100%的病人获得了血液缓解。这个药实在是太有效了,美国药物审批机构FDA破例给这个药，组织专人不眠不休的进行审批,2001年5月10日格列卫就此诞生！从1960年费城染色体开始到美国FDA批准，整整41年时间才研发出了治疗慢性粒细胞白血病的药物！

肿瘤早期诊断早期治疗有助于患者的康复或延长生命期限！费城染色体可早于慢性粒细胞白血病（CML）患者大部分临床症状之前出现，也就是出现可疑为白血病的患者，若其白血病细胞出现费城染色体便可诊断为慢性粒细胞白血病（CML）！此外，荧光原位杂交技术（用荧光素标记特异相关的DNA序列，通过DNA变性打开双链，复性时，带荧光素标记特异相关的DNA序列可与玻片上互补序列的DNA形成双链，通过荧光显微镜观察，可将荧光信号定位在玻片相对应染色体或细胞核上，这使得需要培养细胞才能制备染色体、然后再进行核型分析的繁琐漫长过程（一般需要好几天）缩减到十几个小时就能出结果（间期核杂交，观察荧光信号，如上图右边圆形细胞核内的红、绿信号，分别代表abl基因和bcr基因），大大缩减了医生、患者等待的时间，为早期治疗提供了条件。

从费城染色体的发现到慢性粒细胞白血病（CML）的彻底治愈，它是肿瘤治疗史上的一个奇迹，再无第二例肿瘤有如此特异的标记染色体（90%～95%的患者均有费城染色体），虽然肿瘤研究者继发现费城染色体后极力寻找其它肿瘤的特异标记染色体（需在90%以上的患者肿瘤细胞中出现），但仍无结果。

9q34区域除abl癌基因外，还有一个与重要的ABO血型有关的基因。ABO血型系统是第一个被描述的红细胞血型系统，也是最具有临床意义的一个血型系统。自1900年奥地利学者K.兰德施泰纳（K Landsteiner）等，应用红细胞凝集试验，首次发现红细胞表面有两种抗原──A 抗原和B抗原，共有四种表型（A型、B型、AB型和O型）。1924年，德国学者 F.伯恩斯坦发现，ABO血型分别为三个复等位基因所控制，开创了血型遗传的研究。ABO血型为9q34.1-q34.2 单一座位上的IA、IB和i三个复等位基因所控制,构成六种基因型(IA IA、IAi、IBIB、IBi、IAIB和ii)和四种表型（见图9-2）。

不同血型的人群，在不同地区是有差别的，中国人群A型约占26％、B型约占24％、O型约占44％、AB型约占6％。

A型血的人，常常会在婴儿期得某些类型的腹泻，O型血的人更容易感染霍乱，而A型血和B型血的人则不易感染霍乱，抗霍乱感染最强的是AB型血的人；但O型血的人比其它血型的人对疟疾的抵抗力强，某些癌症的发病率也较其它血型的低。

待续

来源: 医学遗传学教材，网络