人染色体

第四章

第4号染色体长191.154Mb， 编码769个基因（信息参考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 © EMBL-EBI）。基因密度比值约为4.02，属基因密度较低的染色体。4号染色体与下一章的5号染色体大小、形态相似。4号和5号染色体属于B组（见图4-1），均为为亚中着丝粒染色体。

4号染色体让人特别关注的是其短臂上（4p16.3）的亨廷顿舞蹈病（Huntingtin disease，HD，OMIM#613004 ）致病基因HTT。亨廷顿舞蹈病患者多在30～40岁发病，也有10多岁或60 岁以后发病。临床表现为：进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直，可出现神经症状，如抑郁、智能衰退，最终生活不能自理。

在正常情况下，HTT基因编码huntingtin蛋白；在疾病状态下，HTT基因5′端第1外显子内CAG（CAG编码谷氨酰胺）三联密码子的重复次数会出现异常增加。CAG的重复次数多于36次的个体会患病，但如果重复次数为36～39个,则症状不明显；重复次数多于40次，症状明显，亨廷顿舞蹈病患者CAG重复次数可多达120次。CAG重复的次数与发病的早晚、疾病的严重程度呈正比。CAG三联密码重复次数不稳定,在遗传到下一代时，CAG重复次数可发生改变，特别是父亲传代给下一代时，重复次数明显增加。

该病于1872年由美国医生（Huntingtin）在长岛东端发现并首次报道，但由于当年通讯和交通均不便利，知道此病的人并不多。19世纪50-60年代，美国民歌作家兼民歌演唱家伍迪格思里（woody Guthrie）患有亨廷顿舞蹈症，因在不同地区巡回演出，使得更多的人知道了这种病。之后，南希·韦克斯勒，因母亲和三个舅舅均为该病患者而迫切希望找到该致病基因，从而能通过诊断，知道自己是否将患病。19世纪70年代，在染色体上寻找一个致病基因无异于大海捞针，但她不顾好心人的劝阻，全力投入对该病的调查和血样采集中，幸运偏偏亲睐不畏艰难的她。血样被送到不同合作的实验机构，1983年Gusella等首先克隆到与HD基因座连锁的DNA标记（D4S10），并将HD基因定位于人4号染色体。1993年3月该基因确定在4p16.3，基因跨度210kb。HD的致病基因（HTT，或称IT15）共有67个外显子（基因表达序列），编码由3144个氨基酸组成的Huntingtin蛋白。

南希·韦克斯勒的母亲36岁死于该病，通过多年的努力，在南希·韦克斯勒36岁时，该基因已定位并能做检测时，南希·韦克斯勒的父亲极力反对她检测是否携带致病基因，南希·韦克斯勒动摇了自己曾经迫切希望知道自己是否携带该致病基因的想法。换做你，你会去检测自己是否携带致病基因吗？为什么呢？（在当时不能治疗该病的情况下，诊断无症状的携带者，只会增加被检测者的恐惧）！

4p16.3区域上还有一个基因，纤维生长因子3（fibroblast growth factor receptor, FGFR3），该基因突变将导致软骨发育不全（Achondroplasia，OMIM# 100800）。

软骨发育不全是人类侏儒症最常见的一种，是由FGFR3的特异性突变引起的常染色体显性遗传疾病，其中1138G>A（98%，G突变为A）和1138G>C（1%至2%，G突变为C）两种突变，占软骨发育不全病例的99%以上，二者均导致甘氨酸被替换为精氨酸替换（gly 380arg）。软骨发育不全的发病率为1/15000～1/40000，所有种族均未能幸免。这种核苷酸的突变100%导致软骨发育不全的发生，超过80%的患者是新发突变。FGFR3鸟嘌呤1138位的新发突变只发生在父亲的种系中，并且随着父亲年龄的增长（大于35岁）突变率增高。

先天性软骨发育不全患者，手臂和腿呈根茎状缩短，躯干较长，大头畸形，面部发育不全，前额突出。他们的出生长度通常比正常稍短，虽然偶尔在低正常范围内：他们出生的身长随着他们的成长逐渐远离正常范围，患者有正常的智力，但大多数都有运动发育延迟。

对已生育患有软骨发育不全儿童的正常父母来说，他们再生育患儿的风险很低，但可能高于一般人群。对于有一个亲代患有软骨发育不全的家庭，每个孩子的发病风险为50%，因为软骨发育不全是一种具有全外显率的常染色体显性疾病。对于父母双方都为患者的家庭，每个孩子将有50%的软骨发育不全的风险，25%的风险有致命的纯合子软骨发育不全的风险，25%的机会是正常的身材（正常身材的婴儿由软骨发育不全的母亲怀上的妊娠需要剖腹产）。

帕金森病(Parkinson's Disease，PD，OMIM163890)，也是一种常见的中老年人神经系统变性疾病（发病率仅次于阿尔茨海默病）。有关PD的病因迄今尚不明了，年龄老化、遗传因素、环境毒物、感染、氧化应激及自由基形成等等均与该病的发生相关。

1817年英国医生James Parkinson 首先对此病进行了详细的描述，其临床表现主要包括震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征，一般的辅助检查多无异常改变，药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，左旋多巴制剂是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充，康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段虽然只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。PD患者的预期寿命与普通人群无显著差异。

遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到学者们的重视。90年代后期发现了第一个帕金森病致病基因α-突触核蛋白（α-synuclein，PARK1）或称PD1，该基因定位于4q22.1,目前至少有6个致病基因与家族性帕金森病相关。但帕金森病中仅5～10%有家族史，大部分还是散发病例。遗传因素也只是PD发病的因素之一。

从1997年开始，欧洲帕金森病联合会将每年的4月11日确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)，因为4月11日是帕金森病的发现者詹姆斯·帕金森医生的生日。

待续

来源: 医学遗传学教材，网络